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使用大胆策略增强CAR T细胞疗法

CAR T细胞疗法即将出现。

他们说,它可以通过以独特的方式靶向肿瘤细胞,减少威胁生命的副作用(例如脱靶)来治疗多种癌症,包括臭名昭著的普遍致命的儿童期脑癌,称为弥漫性桥脑神经胶质瘤或DIPG。毒性和细胞因子释放综合征)。 Dana-Farber /波士顿儿童癌症和血液病中心的 医学博士Carl Novina和医学博士 Mark Kieran领导的研究小组将他们的方法称为“小分子CAR T细胞疗法”。

他们的计划是优化CAR T细胞疗法的能力,该疗法使用患者的基因改造T细胞对抗癌症,更具体地杀死肿瘤细胞,而不会引起称为细胞因子释放综合征的免疫应答“风暴”。关键成分是独特的小分子,可大大增强治疗方法中肿瘤靶向成分的特异性。

T细胞围绕癌细胞。图片提供:国立卫生研究院。

T细胞围绕癌细胞。图片提供:国立卫生研究院。

Kieran说:“细胞因子风暴发生在大量免疫细胞被激活并开始释放炎症信号时,进一步在整个免疫系统发出警报。” “在传统的CAR T细胞疗法的情况下,T细胞杀死肿瘤细胞靶标的基因增强能力甚至会进一步加剧这些效应。”

自食品和药物管理局于2017年8月做出具有历史意义的决定以来,批准了一种针对急性淋巴细胞白血病(ALL)的CAR T细胞疗法KYMRIAH,这是一种最常见的儿童癌症。这是有史以来第一个进入美国市场的基因疗法。

DIPG的更安全的CAR T细胞疗法?

KYMRIAH由Novartis制造, 可通过Dana-Farber / Boston Children's基因治疗计划获得 ,KYMRIAH的工作原理是修改患者的免疫细胞,以靶向并破坏ALL细胞上发现的称为CD19的蛋白质。但是,到目前为止,在其他类型的癌细胞表面上发现类似的“污垢”仍然遥不可及。

Novina说:“很少在癌细胞上发现肿瘤细胞表面标志物,例如ALL细胞上的CD19蛋白,” “通常,正常细胞带有与肿瘤细胞相似的表面标记,因此很难在不杀死健康细胞和引发威胁生命的免疫反应的情况下攻击癌细胞。”

对于在儿童脑干中发现的像DIPG这样的癌症,免疫超反应本身可能是致命的。例如,在加利福尼亚州,一种最新的DIPG的CAR T细胞方法在小鼠中进行了测试,能够清除大部分DIPG的细胞,但以某些动物的“危险水平的脑肿胀”为代价。尽管该疗法目前正在进行人体临床试验,但是对于它在人体中是否安全仍未知。

Kieran说:“当涉及脑肿瘤时,这种炎性反应的影响被困在头骨内时会变得更加危险。”

CAR T细胞疗法未来的系统路线图

因此,诺维娜(Novina)和基兰(Kieran)想出了解决此问题的方法,并开始使用鼠标模型将其愿景变为现实。为了治疗DIPG和其他癌症,他们计划利用某些细胞表面标志物的存在,这些标志物在癌细胞上的出现比在健康细胞上更常见。

首先,他们将部署一个肿瘤靶向系统,该系统由附着于抗体的人造小分子构成,能够进入人体并锁定其预期的细胞表面标记。通过正常过程,人体的非癌细胞会摄取这些分子。结果,肿瘤细胞比正常细胞更有可能使这些装饰暴露在其细胞表面。

同时,专门准备的CAR T细胞将在实验室中准备就绪,用于锁定人造小分子。一旦被释放到体内,CAR T细胞就会发现这些小分子并开始攻击它们正在装饰的细胞。肿瘤细胞表面被小分子覆盖,变成鸭子。

诺维娜说:“最后但并非最不重要的是,人体自身的免疫系统还将学会攻击这些小分子所覆盖的细胞,从而使癌细胞倍增。”

Novina的第一个特权是微调小分子靶向系统。他计划在医学博士Allison O'Neill的帮助下进行此操作,该医学博士的Dana-Farber /波士顿儿童实验室专门研究肉瘤小鼠模型。然后,研究小组将继续使用DIPG的小鼠模型将该方法应用于大脑中的癌症肿瘤靶标。

“这里没有失去机会–这项努力不仅是为DIPG创建CAR T细胞疗法,而且通过解决那里最具挑战性的儿童期癌症,我们还将制定适应小分子CAR T细胞的策略治疗无数其他类型的小儿和成人癌症的疗法。”诺维娜说。

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