许多癌症的生长迅速且不受控制,因为它们的细胞超过了分子制动的能力,而分子制动通常仅在需要替换旧细胞时才允许细胞分裂。这些制动器由一组称为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的酶调节。在多种癌症中发现了导致其中两种酶CDK4和CDK6过度活跃的改变。
迄今为止,已证明CDK4 / 6抑制剂在治疗晚期雌激素受体阳性,HER2阴性乳腺癌中最有效。结合激素阻断药,CDK4 / 6抑制剂(包括palbociclib,ribociclib和abemaciclib)在这类患者中显着提高了无进展生存率和缓解率。
Dana-Farber 早期药物开发中心主任Geoffrey Shapiro,MD,PhD表示 ,这些药物通过选择性关闭过度活跃的CDK4和CDK6起作用。通过降低CDK 4和6的活性,这些抑制剂药物可恢复视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白的生长抑制特性,后者是细胞分裂的控制点。结果,癌细胞的分裂周期被停止,阻止了它们的增殖。在某些情况下,癌细胞不仅会停止分裂,而且会进入一种状态,在这种状态下,癌细胞会失去所有循环和生长的能力,此后肿瘤便会缩小。
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Dana-Farber科学家最近的工作表明,CDK4 / 6抑制剂不仅可以阻止细胞分裂,而且还可以释放免疫系统来攻击癌细胞,从而可以对抗肿瘤。
研究人员通过对乳腺和其他实体瘤的动物模型进行研究,发现CDK4 / 6抑制剂abemaciclib刺激了增强肿瘤抗原向免疫系统细胞毒性T细胞呈递的物质的产生,从而使他们能够将癌细胞识别为异源并蜂拥而至。
科学家们还发现abemaciclib减少了肿瘤微环境中另一个称为T细胞的免疫抑制T调节细胞,从而有助于释放针对癌症的免疫反应。该研究进一步表明,将CDK4 / 6抑制剂药物与免疫检查点阻断抗体结合使用可提高免疫疗法的有效性。
迄今为止,已证明CDK4 / 6抑制剂对雌激素受体阳性的乳腺癌最有效,仅被批准广泛用于该类型的癌症。夏皮罗说,这种药物在其他形式的癌症中也表现出活性,包括脂肪肉瘤 , 非小细胞肺癌 ,套细胞淋巴瘤 , 黑色素瘤和成胶质细胞瘤 。除了与免疫检查点阻断剂相结合外,正在进行临床前和临床研究,其中CDK4 / 6抑制剂与各种旨在更有效地抑制肿瘤生长和分裂的分子药物相结合。