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癌症研究人员用一种新的针对尤文氏肉瘤的药物靶点击中靶心

该帖子最初出现在波士顿儿童医院的Vector博客上。

Dana-Farber /波士顿儿童癌症与血液疾病中心的研究人员筛选出一类新近开发的药物化合物,即能够阻断CDK7 / 12/13蛋白的所谓“ CDK抑制剂”,以对抗数百种不同的人类癌细胞系。发现CDK12抑制剂对尤因肉瘤具有特别致命的作用, 尤文氏肉瘤是一种罕见的癌症,通常会影响儿童和年轻人。

荧光染色显示了PARP和CDK12抑制剂如何结合使用,对尤因肉瘤产生致命打击。在第一行中,绿色表示尤因肉瘤细胞引起的DNA损伤的位置。在底行中,红色表示DNA修复活性。 PARP和CDK12抑制剂共同导致尤因肉瘤细胞死亡。

新的《 癌症细胞》论文的高级作者金伯利·斯蒂格迈尔( Kimberly Stegmaier)医师说:“以前没有人认为CDK12抑制是一种抗击尤因肉瘤的方法。” 2014年,新论文的合著者Nathaneal Gray博士及其团队是第一个开发CDK抑制剂的人

Stegmaier说:“现在,在小鼠中,我们已经证明,如果CDK12被基因或化学抑制敲除,尤因肉瘤细胞就会死亡。”更重要的是,她的团队发现CDK12抑制作用可以与另一种称为PARP抑制剂的药物联合使用,从而使Ewing肉瘤细胞倍增。

CDK12抑制作用可以杀死尤因肉瘤细胞的发现为儿科肿瘤学领域带来了希望,该领域长期以来一直在寻找针对儿童癌症的新药物方面受到挑战。

“儿童癌症通常涉及编码转录因子的基因异常,与DNA序列结合的变形蛋白质激活或抑制基因表达,” Stegmaier说,他是Dana-Farber / Boston儿童医院的儿科血液学恶性肿瘤研究项目的共同负责人。博德研究所癌症计划的成员。 “由于它们混乱的物理结构,转录因子在很大程度上没有进行药物发现工作。”

尤因肉瘤的分子观点

在儿童和青少年中第二常见的尤文肉瘤中,涉及两个基因的错误导致异常融合转录因子EWS / FLI的出现。一旦产生,EWS / FLI就会破坏DNA正常安静区域的开关,打开原本应该停留的基因,同时又关闭应该活跃的基因,从而造成破坏。

“在尤因肉瘤和其他涉及转录因子融合'癌蛋白'的癌症(如EWS / FLI)中,这些突变的转录因子驱动异常的细胞行为和肿瘤生长,” Stegmaier解释说。 “到目前为止,EWS / FLI尚未能够被常规药物化学作为目标。”

癌症研究人员将EWS / FLI称为“先驱因素”,因为它具有开启原本不会表达的基因的能力。

但是现在,Stegmaier和她的团队可能已经发布了一种解决方法,可以通过易于靶向的酶CDK12解除表达EWS / FLI的肿瘤细胞的武装。在他们广泛的药物筛查揭示出CDK12抑制与尤因肉瘤之间存在潜在联系后,研究小组试图了解原因。

Stegmaier说:“众所周知,CDK12对于基因调节很重要,因此我们想知道为什么EWS / FLI融合蛋白会增强对CDK12抑制剂的敏感性。”  

深入了解CDK12的角色

在小鼠模型中,研究小组表明CDK12抑制剂可大大减慢肿瘤生长并延长患有尤因肉瘤的小鼠的存活率。

通过研究科学文献,研究小组发现其他癌症研究人员已记录了CDK12与卵巢癌之间的联系。具有使CDK12蛋白失活的基因突变的卵巢肿瘤对FDA批准的称为PARP抑制剂的药物非常敏感,该药物可阻止参与DNA损伤修复和其他细胞过程的PARP蛋白的活性。

Stegmaier的项目团队由博士后研究员Amanda Balboni Iniguez博士领导,假设抑制尤因肉瘤中的CDK12可能具有双重的临床益处:减慢尤因细胞的生长,并使它们对PARP抑制剂致死性敏感。

PARP和CDK12抑制如何导致尤因肉瘤细胞中DNA损伤修复不足和细胞死亡。

尤因肉瘤的新药鸡尾酒?

“当我们在培养皿中的尤因肉瘤细胞中和尤因肉瘤的小鼠模型中结合CDK12和PARP抑制剂时,我们看到了非常显着的效果; Stegmaier说:“有些人已经完全治愈了这种疾病。” “我们发现CDK12抑制剂可抑制对尤因肉瘤细胞DNA损伤的调控至关重要的基因,因此,这些EWS / FLI阳性尤因肉瘤细胞对PARP抑制剂非常敏感。”

而且,CDK12和PARP抑制剂药物组合对小鼠的骨髓没有毒性作用。相反,与化学疗法联合使用的PARP抑制剂已显示对人体产生大量骨髓毒性。

鉴于这些实验结果,Stegmaier对在临床试验中测试CDK12和PARP抑制剂组合的未来潜力感到兴奋。

Stegmaier说:“ PARP抑制已被FDA批准用于某些癌症,CDK12和其他CDK蛋白的抑制剂正在早期临床测试中。” “如果证明它们在成人中是安全的,我希望我们可以将检查范围扩大到尤因肉瘤的儿童。”

除了Stegmaier,Gray和Balboni之外,该论文的其他作者还有:BjörnStolte,Emily Jue Wang,Amy Saur Conway,Gabriela Alexe,Neekesh V.Dharia,Nicholas Kwiatkowski,Tinghu Zhang,Brian J.Abraham,Jaume Mora,Peter Kalev ,艾伦·莱格特(Alan Leggett),Dipann Chowdhury,西里尔·贝内斯(Cyril H.

这项工作得到了Brian MacIssac肉瘤基金会,Ty Louis Campbell基金会,美国国家癌症研究所(1R35 CA210030),圣巴尔德里克基金会,美国国立卫生研究院(HG002668),科赫研究所和达纳-法伯/哈佛癌症的支持。中央桥格兰特基金会和达蒙·鲁尼恩基金会研究员。

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