埃里克·本德（Eric Bender）

多发性骨髓瘤是最近治疗进展的典型代表：在过去的十年中，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了不少于9种针对血液癌的治疗方法，而且似乎又有几项药物获得批准。并非巧合的是， 多发性骨髓瘤也是研究人员用来研究肿瘤细胞及其“肿瘤微环境”（围绕并经常支持恶性细胞的非癌细胞，分子和血管）相互作用的一种流行靶标。

“这些新的骨髓瘤药物都是基于了解肿瘤细胞在骨髓环境中如何与其他细胞相互作用的，” Dana-Farber / Jerome Lipper多发性骨髓瘤中心和LeBow骨髓瘤治疗研究所所长 肯尼思·安德森（MD）布莱根妇女癌症中心（DF / BWCC）。

处理骨髓瘤

多发性骨髓瘤始于B细胞发育的突变-白细胞可转变为通常与细菌或病毒作斗争的浆细胞。第一个临床体征是一种被称为意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS），骨髓中出现异常浆细胞。

一小部分患有MGUS的人会发展成阴燃性骨髓瘤，显示出这些细胞的更高数量。大多数患有阴燃性骨髓瘤的人最终会发展为活动性多发性骨髓瘤，血液计数低，感染，肾功能不全，血钙高和骨痛的风险增加。

在整个疾病过程中，这些突变浆细胞与其微环境的相互作用至关重要。

“这被称为细胞粘附介导的耐药性，因为肿瘤细胞与骨髓的结合触发了介导骨髓瘤细胞生长，存活和耐药性的途径，”安德森说。 “新型药物克服了微环境赋予的常规耐药性。”

可以征募许多类型的附近细胞来辅助肿瘤，因此可能成为新药物的靶标。一个例子是浆细胞样树突状细胞（pDC），通常会提醒免疫系统对可疑细胞作出反应。

安德森说：“在骨髓瘤中，这些pDC不能像应有的那样刺激免疫反应，甚至更糟的是，它们促进肿瘤细胞的生长和耐药性。” “因此，我们正在利用靶向这些pDC细胞的药物作为潜在的骨髓瘤疗法。”

在2014年报道的另一个项目中，由医学博士Irene Ghobrial领导的研究人员证明，在小鼠中，这种药物能够阻断称为基质细胞衍生因子1（SDF-1）的蛋白质，该蛋白质以高水平存在于小鼠体内。具有骨髓瘤病变的骨髓，减缓了癌症的扩散并改善了生存率。

Ghobrial强调说，在她的实验室中进行的这项研究计划和其他许多研究计划中，“整个想法是改变我们的思维方式，而不是在疾病进展后再治疗患者，我们是否可以改变微环境以防止进展？” “我们现在正在设计试验，以服用我们拥有的最好的药物，并将它们更早地带入阴燃疾病。

基质环境

在其他血液癌症以及许多实体瘤中，对肿瘤微环境进行了广泛而深入的研究。 DF / BWCC的乳腺癌遗传学家Kornelia Polyak博士说：“在乳腺癌中 ，大量数据表明微环境对于肿瘤的进展和治疗抵抗力确实非常重要。”

乳腺癌细胞被“基质”所包围，基质主要由成纤维细胞（最常见的结缔组织细胞），血管和免疫系统细胞组成。 Polyak说：“基质经常使癌细胞对治疗更具抵抗力。”

在一系列微环境研究中，Polyak的实验室致力于研究原发性乳腺肿瘤和转移部位（例如脑部病变）的成纤维细胞的作用，这些部位往往对治疗特别耐药。

其他工作研究了免疫系统细胞在导管原位癌（DCIS）演变为浸润性乳腺癌中的作用。

常见癌症

癌症的一个关键主题是微环境在转移中的作用，即癌症向身体其他部位的扩散。例如，肿瘤细胞分泌“外泌体”，即微小的蛋白质和RNA包装，可能有助于转移种子。在乳腺癌中已证实，这种现象也被认为发生在骨髓瘤中。另一个共同的主题是希望靶向微环境的药物可能不需要像寻找在肿瘤细胞中非常特定的突变的靶向药物那样具有选择性。由于微环境细胞不会发生突变，因此每种类型都可以作为种群受到攻击，并且不会对药物产生耐药性。

Ghobrial指出：“如果您查看骨髓瘤的成功治疗方法，那么它们并不是突变特异性的。”她说，例如，蛋白酶体抑制剂（如Velcade）可阻止蛋白质分解，使细胞充满分子垃圾并死亡，“只是杀死任何浆细胞”。

“如果您考虑针对骨髓瘤，乳腺癌或其他针对癌细胞内在异常的肿瘤的治疗，那将为您带来许多机会，”安德森总结道。 “但是，如果您针对宿主微环境或肿瘤与微环境的相互作用，则可以广泛扩展可用的治疗选择。”

本文最初发表在Dana-Farber的2015年春/夏季刊 《前进 的 道路》中 。 通过下载iPad的问题 ， 从进展之路中了解更多信息 。