汤姆·乌尔里希（Tom Ulrich）

药物发现的热门趋势之一可以称为药物再发现：为已经获得FDA批准用于其他适应症的药物寻找新用途。

通过这种方法，研究人员和临床医生可以针对罕见或难治性疾病快速测试潜在的治疗方法。由于已知药物的安全性，因此可以绕开开发药物的许多临床前和早期临床工作。

Dana-Farber /波士顿儿童癌症和血液疾病中心的 Alendro Gutierrez医师和A.Thomas医师 ，以及Dana-Farber癌症研究所/ Brigham 医师，医学博士Jon Aster正是这种策略。妇女癌症中心在开始使用T细胞急性淋巴细胞白血病 （T-ALL）的斑马鱼模型筛选近5,000种FDA批准的化合物，非专利药物和天然产物的库时牢记。

有了这种策略，他们可能已经取得了成功。只是不像他们期望的那样。

当您提到ALL时，大多数人想到的是B细胞ALL，这是ALL的一种较常见形式，医生可以成功治愈90％或95％以上的患者。然而，T-ALL比其B细胞表亲更加稀有和更具侵略性。它也更加致命：尽管医学治疗取得了进步，但确诊了约20％的儿童和50％以上的成人。

为了提高这些可能性，古铁雷斯（Gutierrez），路易（Look）和阿斯特（Aster）求助于斑马鱼，这是一种流行的生物，具有成本效益高的药物筛选模型（以及其他研究） 。基本上，您将有问题的药物添加到水中并测量效果。

Dana-Farber / Boston Children's的研究人员， Dana-Farber's研究副主席Look表示：“我们想了解是否存在尚未对T-ALL具有活性的药物或已知的生物活性分子，” 小儿肿瘤科 。 “如果我们能表现出活性，可能有其他适应症的药物可以很容易地重新利用。”

正如研究小组在《临床研究杂志》上报道的那样，筛查中最强的“命中”之一是一种名为奋乃静的药物。作为吩噻嗪类药物的一种，它是一种在精神病学领域比在肿瘤学领域更广为人知的药物，因为50年来，它一直是精神分裂症和其他精神病患者的主要治疗手段。

奋乃静通过阻断多巴胺受体在大脑中发挥作用。那么为什么它在斑马鱼模型中显示出抗癌活性呢？

“我们发现奋乃静杀死癌细胞的机制与它的抗精神病活性无关，”古铁雷斯说。古铁雷斯是Look实验室的研究员，最近在达纳-法伯/波士顿儿童医院建立了自己的实验室。 “当我们仔细观察时，发现该药物还激活了一种抑制肿瘤的蛋白PP2A。”

这很不寻常。通常，抗癌药物研究试图找到仅在癌细胞中有活性的蛋白质，并开发出将其关闭的方法。但奋乃静在做相反：在重新激活PP2A，药物被重新激活，肿瘤细胞已经关闭时 ，触发细胞死亡的蛋白质。

换句话说，奋乃静正在缓解抑制剂的抑制作用，从而迫使模型中的癌细胞死亡。

古铁雷斯解释说：“我们很少发现激活酶的潜在药物分子。” “但是，奋乃静在这里正在恢复T-ALL细胞中PP2A的活性。”

奋乃静正在缓解抑制剂的抑制作用，从而迫使模型中的癌细胞死亡。

现在的问题是，是否有可能开发出具有奋乃静具有抗癌活性但没有精神作用的药物，研究小组及其同事已经在评估这一点。

“挑战在于利用药物化学来开发类似于奋乃静和其他吩噻嗪的新型PP2A活化剂，并降低多巴胺的相互作用并增强与PP2A的相互作用。” Look说。他补充说，PP2A活化剂不一定能作为对抗T-ALL的灵丹妙药，但可以帮助将摇摇欲坠的T-ALL细胞推向边缘。

他说：“ T-ALL患者通常处于长期缓解和治愈之间的边缘。” “如果我们可以更努力地推动白血病细胞，我们可能会让更多的患者真正治愈。这样，PP2A激活剂可以与其他药物联合使用，对患者产生真正的影响。”

如果PP2A激活不仅对T-ALL有好处，该怎么办？根据古铁雷斯（Gutierrez），提示就在那里。他说：“流行病学数据表明，出于精神原因服用这些药物的患者总体上患癌症的几率较低。” “如今，精神病患者通常开始使用更针对多巴胺受体的新型药物，而且您没有看到抗癌作用。”

PP2A的生物学特性可能有助于解释这一点，同时表明激活PP2A的药物可能对多种癌症有用。

“ PP2A抑制的蛋白质，例如Myc和Akt，与许多肿瘤有关，” Look指出。 “我们很乐观地认为PP2A激活剂将对不同类型的癌症具有相当广泛的活性，并且我们也渴望研究其他恶性肿瘤的途径。”

该帖子最初出现在波士顿儿童医院的科学和临床创新博客Vector上。