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2008年1月22日，星期二

重大测序工作将产生最详尽的人类遗传变异图谱，以支持疾病研究

一个国际研究财团今天宣布了“ 1000个基因组计划”，这是一项雄心勃勃的工作，涉及对来自世界各地至少1000人的基因组进行测序，以创建迄今为止最详细，对医学有用的人类遗传变异图谱。该项目将得到英国欣克斯顿惠康信托桑格研究所，中国北京北京基因组研究所（深圳华大基因研究院）和美国国家卫生研究院（NIH）的国家人类基因组研究所（NHGRI）的大力支持。 。

依靠多学科研究团队的专业知识，“ 1000基因组计划”将绘制人类基因组的新图谱，从而以目前资源无法比拟的分辨率提供生物医学相关DNA变异的视图。与其他主要人类基因组参考项目一样，来自1000个基因组计划的数据将通过可自由访问的公共数据库快速提供给全球科学界。

财团共同主席惠康信托基金会桑格研究所的理查德·杜宾博士说：“千人基因组计划将以前所未有的详细程度检查人类基因组。” “这样的项目仅在两年前是无法想象的。今天，由于测序技术，生物信息学和种群基因组学的惊人进步，这已经在我们的掌握之中。因此，我们正朝着构建一个将大大扩展和进一步发展的工具前进。加快努力寻找更多与人类健康和疾病有关的遗传因素。”

在遗传水平上，任何两个人类的同一性都超过99％。但是，重要的是要了解一小部分因人而异的遗传物质，因为它可以帮助解释对疾病的敏感性，对药物的反应或对环境因素的反应的个体差异。人类基因组中的变异被组织成称为单倍型的局部邻域，它们是通常被继承为完整信息块的DNA片段。

事实证明，最近开发的人类遗传变异目录（例如HapMap）在人类遗传研究中很有价值。利用HapMap和相关资源，研究人员已经发现了100多个基因组区域，其中包含遗传变异，这些变异似乎助长了人类的常见疾病，例如糖尿病，冠状动脉疾病，前列腺癌和乳腺癌，类风湿性关节炎，炎症性肠病和年龄相关的黄斑变性。

但是，由于现有的图谱不是很详尽，研究人员经常必须对这些研究进行昂贵且耗时的DNA测序，以帮助查明确切的致病变异。新地图将使研究人员能够更快地将与疾病相关的遗传变异归零，从而加快利用遗传信息开发诊断，治疗和预防常见疾病的新策略的努力。

“ 1000个基因组计划”的科学目标是生成一个变异体目录，这些变异体在整个基因组的大部分人口中的出现频率为1％或更高，而在基因内的频率降至0.5％或更低。这可能需要对至少1000人的基因组进行测序。这些人将是匿名的，并且不会收集任何医学信息，因为该项目正在开发一种基本资源，以提供有关遗传变异的信息。研究人员将在今后对特定疾病患者的许多研究中使用编制的目录。

NHGRI主任弗朗西斯·科林斯（Francis S. Collins）博士说：“这个新项目将使整个基因组疾病发现工作的灵敏度提高五倍，而在基因区域内提高至少十倍。” “我们现有的数据库在对至少10％的人口中发现的变异进行分类方面做得相当好。通过利用新的测序技术和新颖的计算方法的力量，我们希望为生物医学研究人员提供 全基因组变异图降低到1％的水平。这将改变我们进行遗传疾病研究的方式。”

使用当前的方法，研究人员可以搜索与疾病相关的两种遗传变异。第一类是非常罕见的具有严重影响的遗传变异，例如引起囊性纤维化和亨廷顿氏病的变异。为了找到这些罕见的变异，通常只影响不到千分之一的人，研究人员通常必须花费数年的时间在涉及受影响家庭的研究上。但是，最常见的疾病，例如糖尿病和心脏病，受到更常见的遗传变异的影响。这些常见变体中的大多数都具有微弱的影响，可能使常见病的风险增加25％或更少。最近，使用一种称为全基因组关联研究的新方法，研究人员已经能够搜索这些常见变体。

“在这两种类型的遗传变异之间（非常罕见且相当普遍），我们在知识上存在很大差距。“ 1000基因组计划”旨在填补这一空白，我们预计其中将包含许多与人类健康和健康相关的重要变异。疾病”，波士顿麻省总医院，麻省理工学院博德研究所和麻省剑桥市哈佛大学的医学博士David Altshuler表示。 HapMap联盟的负责人。

新目录的一种用途是跟踪全基因组关联研究。发现基因组的一部分与疾病相关的研究人员将能够在目录中查找该疾病，并找到该地区的几乎所有变体。然后，他们将能够进行功能研究，以查看是否有任何已分类的变体直接导致该疾病。 1000基因组计划建立在国际HapMap项目开发的人类单倍型图的基础上。新的图谱将提供围绕HapMap遗传变异的基因组背景，为研究人员提供可能导致变异的重要线索，包括有关在何处寻找因果变异的更精确信息。

超越HapMap的重要一步，“ 1000个基因组计划”不仅将绘制人们DNA中的单字母差异（称为单核苷酸多态性（SNP）），而且还将绘制出更大的高分辨率图谱，称为基因组结构差异变体。结构变体是人类基因组片段的重排，缺失或重复。在过去的18个月中完成的调查表明，这些基因组结构的差异可能对某些条件（如智力低下和自闭症）的易感性起作用，这些变量的重要性已变得越来越清晰。

除了加快对常见疾病易感性的遗传变异的搜索之外，由1000个基因组计划制作的地图还将提供对人类遗传变异的更深刻理解，并为许多其他具有生物医学意义的新发现打开大门。

测序工作将在桑格研究所，深圳华大基因研究院和NHGRI的大规模测序网络中进行，该网络包括麻省理工学院和哈佛大学；位于圣路易斯华盛顿大学医学院的华盛顿大学基因组测序中心；休斯敦贝勒医学院的人类基因组测序中心。随着时间的推移，财团可能会增加其他参与者。

该项目取决于几个新测序平台的大规模实施。使用标准的DNA测序技术，这项工作可能会花费超过5亿美元。但是，“ 1000基因组计划”的负责人预计成本会低得多，在3,000万美元至5,000万美元之间，这是因为该项目致力于以最有效和最具成本效益的方式使用新测序技术的开创性工作。

在持续约一年的“ 1000个基因组计划”的第一阶段，研究人员将进行三个试点。试点的结果将用于决定如何以最有效和最经济的方式制作该项目的人类遗传变异详细地图。

第一个试点项目将对两个核心家庭（父母和成年子女）的基因组进行深度测序，每个基因组平均传20次。这将提供一个由六个人组成的综合数据集，这将有助于该项目确定如何使用新的测序平台鉴定变异体，并作为与其他工作进行比较的基础。

第二个试验将涉及对180个人的基因组进行低覆盖率测序，平均每个基因组两次通过。这将测试使用来自新测序平台的低覆盖率数据识别序列变体并将其置于基因组环境中的能力。

第三次试验将涉及对约1,000人中约1,000个基因的编码区（称为外显子）进行测序。这旨在探索如何最好地在大约2％的由蛋白质编码基因组成的基因组中获得更详细的目录。

在其为期两年的生产阶段中，“ 1000个基因组计划”将以每天平均约82亿个碱基的速度提供序列数据，相当于每24小时超过两个人类基因组。数据量以及这些数据的解释，将对生物信息学和统计遗传学领域的领先专家构成重大挑战。

“该项目将对人类基因组进行从未尝试过的详细检查，其规模非常巨大。以6万亿个DNA碱基为基础，“ 1000个基因组”项目在三年的过程中将产生比已保存的序列多60倍的序列数据。进入过去25年的公共DNA数据库中。”英国牛津大学的Gil McVean博士说，他是该财团分析小组的联合主席之一。 “实际上，当全速启动并运行时，该项目将在两天内产生比过去一年中添加到公共数据库中更多的序列。”

“ 1000个基因组计划”将使用自愿捐助者的样本，这些样本已获得知情同意，同意对其DNA进行分析并将其保存在公共数据库中。 NHGRI及其合作伙伴将遵循为先前项目建立的广泛而谨慎的道德程序。与国际HapMap项目和人类基因组项目一样，“ 1000个基因组项目”将有一个专家工作组，专门研究与该研究有关的道德，法律和社会问题。

1000个基因组计划的前一千个样本将来自用于HapMap的样本以及来自扩展的HapMap集中使用相同收集过程的其他样本。没有从捐赠者那里获得医学或个人身份信息，样本仅按收集样本的人群进行标记。通过招募比实际使用更多的捐助者，增强了捐助者的匿名性。类似的过程将用于为1000个基因组计划收集更多样本。

在1000个基因组计划中将对其DNA进行测序的人群包括：尼日利亚伊巴丹的约鲁巴；东京的日语；北京中文；犹他州居民，祖先来自北欧和西欧；肯尼亚Webuye的Luhya；肯尼亚Kinyawa的Maasai；意大利的托斯卡尼；休斯顿的古吉拉特印第安人；大都会丹佛的华人；洛杉矶有墨西哥血统的人；和美国西南部的非洲血统的人。

华大基因深圳公司副总监王军博士说：“该项目加强了我们将基因组信息转化为医学研究可用于理解常见疾病的工具的承诺。”在HapMap项目中。 “它将为全球研究人员创造宝贵的资源，从而使所有国家受益。”

寻求将遗传变异与特定疾病联系起来的许多研究人员将使用人类遗传变异的详细地图。反过来，此类研究将为个人医学基因组学时代奠定基础，在这个时代中，人们通常将对他们的基因组进行测序，以预测其个人患病和对药物反应的风险。

由1000个基因组计划产生的数据将由欧洲生物信息学研究所和 美国国家卫生研究院（NIH）的国家生物技术信息中心。在深圳华大基因研究院还将有一个镜像站点，用于数据访问。除了变体目录外，数据还将包含有关周围变体的信息，这些信息可以加快最重要变体的识别速度。

要了解随着努力的发展而获得的有关1000个基因组计划的更多信息，并阅读计划人类基因变异深层目录的研讨会，该研讨会总结了为该项目奠定基础的会议，请访问www.1000genomes.org 。

NHGRI是美国国立卫生研究院（NIH）（卫生和公共服务部的下属机构）的27个研究所和中心之一。 NHGRI的校外研究部为研究，培训和职业发展提供补助。有关更多信息，请访问www.genome.gov 。

国家卫生研究院（NIH）–国家医学研究机构–包括27个研究所和中心，并且是美国卫生与人类服务部的组成部分。它是进行和支持基础，临床和转化医学研究的主要联邦机构，负责调查常见和罕见疾病的病因，治疗方法和治愈方法。有关NIH及其计划的更多信息，请访问www.nih.gov 。

关于美国国立卫生研究院（NIH）：美国国立卫生研究院（NIH）是美国的医学研究机构，包括27个研究所和中心，并且是美国卫生与公共服务部的组成部分。 NIH是进行和支持基础，临床和转化医学研究的主要联邦机构，并且正在调查常见和罕见疾病的病因，治疗方法和治愈方法。有关NIH及其计划的更多信息，请访问www.nih.gov 。

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