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2007年7月29日，星期日

美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）支持的一对大规模遗传研究揭示了影响多发性硬化症（MS）风险的两个基因-自数十年前发现唯一已知的MS易感性基因以来一直在寻求数据。这些发现可能会为导致多发性硬化症的原因（基因，环境和免疫力令人困惑的混合物）和至少对35万患有该病的美国人的潜在治疗方法提供新的启示。

美国国立卫生研究院（NIH）的国家神经疾病和中风研究所（NINDS）的项目主任Ursula Utz博士说：“这些研究描述了20多年来与MS最终联系在一起的第一个基因。” “这种突破是通过持久性，优雅的搜索策略以及直到最近才可用的基因组数据和技术才得以实现的。”

两项研究均涉及扫描来自美国和欧洲的20,000多名MS患者和未受影响的个体的DNA样本，并寻找单核苷酸多态性（SNP），即基因DNA编码中的单字母变异。该研究今天同时发表在《新英格兰医学与自然遗传学杂志》上，该研究证明了编码白介素受体的两个基因中的MS和SNP之间存在关联，白介素受体是免疫细胞表面上的触角。

两项研究均得到NINDS和国家多发性硬化症协会的支持。 《自然遗传学》研究获得了美国国立普通医学科学研究所（NIGMS）的额外支持。 NEJM研究还得到了美国过敏和传染病研究所（NIAID），美国国家研究资源中心（NCRR）和Penates基金会的支持。

他们是由重叠的科学家团队使用不同的基因狩猎策略进行的。哈佛大学医学院和波士顿布里格姆妇女医院神经病学教授David Hafler博士，医学博士，医学博士和教授史蒂芬·豪瑟（Stephen Hauser）共同领导了一个团队，该团队扫描了整个人类基因组中的MS危险因素。旧金山大学的加利福尼亚大学和FRCP的Alastair Compston博士，英国剑桥大学临床神经科学系主任另一个团队将研究重点放在了他们认为具有潜在风险的一组基因上MS的致病因素由田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学中心人类遗传学研究中心主任乔纳森·海恩斯博士和麻省理工学院院长玛格丽特·A·佩里卡克-范思博士共同领导迈阿密大学的迈阿密人类基因组学研究所。博士Hauser，Compston，Haines和Pericak-Vance参加了两项研究。

MS通常会导致肢体无力，视力丧失和协调问题，并且是年轻人中最常见的致残性神经系统疾病。这是一种自身免疫性疾病，发生在人体的免疫系统错误地攻击轴突周围的保护层时-神经细胞用来连接彼此的细微电缆。各种免疫抑制剂可以减轻症状并减慢疾病进程，但是大多数MS患者随着时间的推移变得越来越残疾。

尽管有充分的证据表明遗传易感性与某种类型的环境因素之间存在相互作用，但尚不清楚MS的触发因素。患有MS的亲戚，尤其是同卵双胞胎会增加患此病的风险。在1970年代中期，研究人员发现人类白细胞抗原（HLA）造成了这种遗传易感性。 HLA是展示在人体所有细胞上的蛋白质，可帮助免疫系统将自身与非自身区分开。 HLA-DRB1基因的一种变体现已被广泛认为是MS的最强遗传危险因素，它使这种疾病的发病率增加了四倍。

但是，HLA不能完全解释MS的遗传基础。科学家们早就意识到其他基因必须发挥难以检测的作用。一些研究指出了其他HLA基因，但今天报道的两个基因均不属于该类别。这两个基因都编码T细胞表面（免疫系统的移动步兵）上的受体，使细胞能够对称为白介素的调节性分泌蛋白作出反应。

Pericak-Vance博士说：“这些是与MS明确相关的第一个非HLA基因。” “它们为我们提供了一种研究疾病生物学的新方法，并且可能成为治疗发展的目标。”

两项研究都在寻找MS和SNP之间的联系，这些联系以前是由HapMap所确定的，HapMap是NIH支持的项目，用于对人类群体的遗传差异进行分类。

在全基因组关联研究中，这是MS中的首次此类研究，研究人员使用基因芯片技术扫描了超过500,000个SNP。他们总共分析了13,000多个DNA样本，其中许多样本是由美国国家心理健康研究所（NIMH）的遗传研究中心和英国的Wellcome Trust病例对照联合会收集并存储的。在候选基因研究中，研究人员扫描了美国，英国和比利时四个大集团的DNA样本，总计超过10,000人。

两项研究均显示白介素7受体-α（IL7R-α）基因中MS与单个SNP之间存在关联。全基因组扫描还发现了与疾病相关的白介素2受体-α（IL2R-α）基因中的两个SNP。已知这两种受体都会影响T细胞在病原体上巡逻的方式。 IL2R-α以前已牵涉到其他自身免疫性疾病，包括1型糖尿病。

与MS相关的每个SNP似乎都会使患该疾病的风险增加约20％到30％。海恩斯博士说，尽管这个数字似乎很小，但“这是我们期望对HLA以外的基因产生的影响的大小。”他说，多种遗传变异，每一种携带MS的风险较小，可能相互结合，并与环境因素结合在一起，产生很大的风险。

进行候选基因搜索的研究人员还认为，他们知道IL7R-α基因的变异如何影响IL7R-α蛋白。他们发现了与MS相关的变体导致T细胞表面IL7R-α蛋白数量减少的证据。关于IL2R-α的变异如何可能导致MS的知之甚少，但该蛋白质已被视为有用的治疗靶标。在NINDS科学家于2004年进行的一项研究中，对10种对当前批准的疗法无反应的MS患者在用能阻止器官移植排斥的IL2R-α抗体治疗时显示出改善。

最终，全基因组扫描发现了将近十二种可能代表MS危险因素的基因。一些关联相对较弱，某些基因的功能尚不清楚。

Hafler博士说：“要完全了解MS的疾病，必须做出巨大的努力来理解MS所涉及的基因的全部补充。”他补充说，来自基因组扫描的所有数据都将公开提供，以供将来的研究之用。

NINDS（ www.ninds.nih.gov ）是美国国立卫生研究院（NIH）的组成部分，并且是该国对大脑和神经系统进行生物医学研究的主要支持者。

关于美国国立卫生研究院（NIH）：美国国立卫生研究院（NIH）是美国的医学研究机构，包括27个研究所和中心，并且是美国卫生与公共服务部的组成部分。 NIH是进行和支持基础，临床和转化医学研究的主要联邦机构，并且正在调查常见和罕见疾病的病因，治疗方法和治愈方法。有关NIH及其计划的更多信息，请访问www.nih.gov 。

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