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2007年7月23日，星期一

NIH化学基因组学中心推动了公共部门的药物开发。

美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员采用定量高通量筛选策略，鉴定出三类新的小分子分子，它们可能被证明可用于治疗Gaucher病，这是一种遗传性疾病，破坏了细胞的分解和处置能力。某些细胞废物。在7月23日至27日那周的《美国国家科学院院刊》在线版中报道了这一发现，这可能会导致一种新的治疗方法，其中一种有缺陷的酶可以通过一种易于服用的口服药物来纠正。当前针对高雪氏病的治疗需要昂贵且不便的静脉内输注酶来控制许多但并非全部症状。

美国国立卫生研究院所长Elias A. Zerhouni医学博士说：“这项发现恰好是我启动《 NIH医学研究路线图》时所预见的那种进步。” “直到美国国立卫生研究院化学基因组学中心（NCGC）作为分子库筛选中心网络的一部分成立之前，公共和学术界的研究人员仍缺乏制药业常用的工具来寻找诸如此类的新疗法的线索。发现了三种可能逆转高雪氏病的新型化合物，这是原理的证明。”

高雪氏病发生在一个人继承了该基因的两个有缺陷的拷贝时，该拷贝带有一种称为葡糖脑苷脂酶的酶的密码。该酶在称为溶酶体的部分细胞中起作用，其中细胞成分被分解或代谢，以供回收利用。这种特定的酶通常会代谢葡糖脑苷，一种糖脂（既包含脂肪酸又包含糖）。当酶缺乏或有缺陷时，糖脂会积聚在人体的某些细胞中。在脾脏和肝脏中，会导致疼痛和破坏性肿胀，在骨髓中也会导致血液计数减少，骨骼脆弱和疼痛。这种疾病的某些形式也会影响大脑，并可能引起神经系统问题。

国家人类基因组研究所（NHGRI）主任弗朗西斯·科林斯（Francis S. Collins）博士说：“高雪氏病是许多遗传疾病中的一种，它将受益于负担得起的易于实施的终身治疗。” ，它为NIH操作NCGC。 “筛查策略提供了一种更快，更便宜的方法来开发有前途的化学药品潜在客户，这些潜在客户可能会发展成为控制这种疾病的安全有效的药物。而且，这些新发现的化合物逆转高歇尔的机制可能提供一种新的治疗策略，可广泛用于许多类型的疾病。”

在这项研究中，研究人员筛选了60,000种处于多种浓度的化合物，以确定每个分子对正常葡萄糖脑苷脂酶分解其脂质靶标的荧光形式的能力的影响。为了一次测试这么多化合物，NCGC使用了定量高通量筛选过程，该过程使用机器人来混合，监控和显示每个反应的结果。该过程不仅确定了哪些化合物具有最佳的活性和最佳的浓度，而且使研究人员能够鉴定出可以进一步修饰以优化潜在药物疗法候选药物的相似化合物组。

“由于NCGC机器人系统允许我们一次筛查多达15种浓度的如此大量的化合物，因此与以前的策略相比，我们产生的假阴性和假阳性少得多，”筛查主任Christopher P. Austin博士说。中心和NHGRI主任担任转化研究高级顾问。 “这是我们期望获得的许多研究结果中的第一个，这些研究结果开始将基础研究结果从基因组学转化为多种重要疾病的治疗方法。”

筛选程序确定了三类以前未被视为高雪氏病治疗剂的化合物，包括磺胺类药物，它们已被用作抗生素，氨基喹啉和三嗪。在每一类中，都有许多化学上相似的分子。面临的挑战是找到治疗高雪氏病个体的最佳药物。为了测试这些不同的化合物是否可以纠正有缺陷的酶，对来自高雪氏病患者的皮肤细胞培养物进行了最佳候选处理。当用每组的最佳化合物处理时，来自多个高雪氏病患者的细胞具有更好的酶活性，显微镜研究表明，更多的酶似乎到达了溶酶体。

NHGRI医学遗传学部高级研究员Ellen Sidransky医学博士说：“这些分子实际上可能挽救了患者自身的缺陷酶。”在高雪氏病中，导致该病的大多数突变都会改变酶中的单个氨基酸。这会导致错误折叠的蛋白质，该蛋白质可能无法正常工作，或者在到达溶酶体之前就被丢弃了。新近鉴定的分子，称为化学分子伴侣，与酶结合并稳定其形状，使其能够到达溶酶体，在溶酶体中它可以用来分解存储产物。筛选过程表明哪种变形分子最能恢复酶的正常功能。”

研究的下一阶段将是化学修饰每个类别中的单个分子，以优化其活性并降低潜在的毒性。尽管尚需一段时间才能将所得的任何治疗方法用于临床，但定量高通量筛选过程已大大提高了确定药物开发候选药物的速度。

治疗高雪氏病的一种复杂性是它是由制造葡萄糖脑苷脂酶的基因中200多种不同的变化所引起的。一类对一种引起疾病的突变起作用的药物对另一种可能不是很有效。通过鉴定和优化几类化合物，研究人员可以为患有不同形式疾病的人开发治疗方法。这种罕见的疾病可能成为确定患者基因型（导致该人疾病的特定突变）如何仅使用正确的药物进行定制治疗的主要例子之一。个性化医学概念的证明。

希德兰斯基说：“对这种罕见疾病的研究也可能导致其他更常见疾病的新疗法，包括帕金森氏病和相关形式的痴呆症。”她实验室中的最新研究表明，帕金森氏病与葡萄糖脑苷脂酶基因突变的存在之间存在关联。甚至只有一个异常拷贝的基因也会导致这些脑部疾病的风险增加。开发一种能够重塑缺陷酶的安全药物，也可能有助于预防携带葡糖脑苷脂酶突变的人患这些其他疾病。

美国国家人类基因组研究所是美国国家卫生研究院的一部分。有关NHGRI的更多信息，请访问www.genome.gov 。

关于美国国立卫生研究院（NIH）：美国国立卫生研究院（NIH）是美国的医学研究机构，包括27个研究所和中心，并且是美国卫生与公共服务部的组成部分。 NIH是进行和支持基础，临床和转化医学研究的主要联邦机构，并且正在调查常见和罕见疾病的病因，治疗方法和治愈方法。有关NIH及其计划的更多信息，请访问www.nih.gov 。

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