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2007年6月27日，星期三

美国国立关节炎与肌肉骨骼和皮肤病研究所（NIAMS），美国国家癌症研究所（NCI）和综合生物信息学公司的科学家们发现了一种名为共济失调毛细血管扩张突变蛋白（ATM）的酶在人体中的作用的重要发现。修复受损DNA的能力。 NIAMS和NCI是美国国立卫生研究院（NIH）的一部分。

NIAMS分子免疫学和炎症学部门的研究人员，主要作者拉斐尔·卡塞拉斯（Rafael Casellas）博士说，当细胞内的DNA受损时，细胞的保护机制必须做以下两件事之一：修复缺陷或“自杀”。描述发现的新论文。 Casellas说，但是细胞执行这些保护功能的方式很大程度上是个谜，他的研究开始揭开这个谜。

Casellas的研究主要集中在某些基因上，这些基因在免疫反应中被故意破坏和修复。通过严格控制的DNA片段断裂和重新结合过程，称为B淋巴细胞的免疫系统细胞能够产生数千万种不同类型的抗体，以对抗几乎无限种类型的入侵者。这种基因重组过程需要修复酶的活性，该酶必须能够识别并修复紧密包裹且难以接近的DNA中的断裂。在免疫球蛋白基因重组过程中，DNA通过转录过程变得可访问，转录过程将双链DNA解压缩，这是将遗传信息转化为功能蛋白的一部分。

尽管转录确保了对DNA损伤的可及性，但Casellas怀疑，一旦DNA受损后继续转录，修复酶如何发挥作用。他说：“想象一下DNA像拉链一样。”拉链的头部（转录复合体）将反复穿过两个互锁的侧面，到达断裂的部位，并最终掉落。可以想象，这种解压缩活动可能会干扰试图修复受损DNA的机制。”

Casellas假设一旦产生了DNA损伤，调节活性就会关闭转录，直到修复酶纠正了损伤为止。但是由于B淋巴细胞相对稀缺，Casellas和他的同事选择将研究重点放在更丰富的基因家族（称为核糖体基因）上作为替代品。他们将绿色荧光蛋白附着到聚合酶I上，聚合酶I是转录这些基因的机制中的关键组成部分，并且能够使用显微镜观察该酶的活性。然后，他们使用连接到显微镜的特殊激光在聚合酶有活性的部位引入DNA断裂。该显微镜方法是由NCI的迈克尔·克鲁鲁克（Michael Kruhlak）博士（该报告的第一作者）开发的。使用由Integrative Bioinformatics Inc，Robert Phair博士开发的ProcessDB软件。开发了一种计算机模型，该模型可以使作者检验其假设，并表明尽管在未损伤的DNA细胞中转录继续进行，但在5分钟内DNA受损的位置停止了转录。

尽管DNA损伤本身可能在物理上干扰转录，但作者推测，由损伤募集的修复酶可能会关闭转录机制聚合酶。为了验证这一假设，他们在缺乏多种修复蛋白的细胞中重复了该实验。大多数缺陷似乎并未影响逮捕。但是，在缺少三种修复蛋白因子（ATM，Nbs1或MDC1）之一的细胞中，即使诱导了损伤，转录仍继续进行。

这些结果告诉我们，这些蛋白质负责关闭DNA损伤位点附近的转录机制。这项活动也许可以确保在不受干扰的环境中进行维修。如果确实如此，人们可能会怀疑，在没有这些因素的情况下，修复工作受到了损害，导致了遗传畸变。” Casellas说。确实，科学家已经知道，缺乏ATM的人会出现这种遗传异常，细胞转化和肿瘤发展。尽管现在说这些实验室发现是否将转化为临床用途还为时过早，但Casellas对该工作充满热情。 “借助这项新技术，我们可以首次可视化复杂机制（例如DNA修复和基因转录）之间的相互作用，而不是在试管中，而是实时地在活细胞中。这种方法将帮助我们阐明健康和疾病（例如癌症）中细胞的内部分子途径。”

美国国立卫生与人类服务部国立卫生研究院下属的国家关节炎，肌肉骨骼和皮肤病研究所（NIAMS）的任务是支持对关节炎，肌肉骨骼和皮肤病的成因，治疗和预防的研究疾病;培训基础和临床科学家进行这项研究；以及传播有关这些疾病研究进展的信息。有关NIAMS的更多信息，请致电（301）495-4484或（877）22-NIAMS（免费电话），或访问NIAMS网站http://www.niams.nih.gov 。

关于美国国立卫生研究院（NIH）：美国国立卫生研究院（NIH）是美国的医学研究机构，包括27个研究所和中心，并且是美国卫生与公共服务部的组成部分。 NIH是进行和支持基础，临床和转化医学研究的主要联邦机构，并且正在调查常见和罕见疾病的病因，治疗方法和治愈方法。有关NIH及其计划的更多信息，请访问www.nih.gov 。

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