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2007年6月13日，星期三

ENCODE研究联盟发现了与人类遗传蓝图的组织和功能有关的惊喜。

今天，一个国际研究财团发表了一系列论文，有望重塑我们对人类基因组功能的理解。这些发现挑战了我们对遗传蓝图的传统观点，即传统基因作为整齐的独立基因的集合，而是指向一个复杂的网络，在该网络中，基因与调控因子和其他类型的不编码蛋白质的DNA序列相互作用的方式相互重叠，尚未完全了解。

在6月14日的《自然》杂志发表的小组论文和6月的《基因组研究》杂志发表的28篇伴随论文中，由美国国家人类基因组研究所（NHGRI）组织的DNA元素百科全书（ENCODE）联盟，美国国立卫生研究院（NIH）的一部分报告了其为期四年的详尽工作成果，以建立1％的人类基因组中所有生物功能元件的零件清单。该研究由来自全球80个组织的35个小组进行，是一项试点项目，旨在测试一项全面计划的可行性，以产生一个对生物学功能至关重要的人类基因组所有成分的全面目录。

NHGRI主任弗朗西斯·科林斯（Francis S. Collins）博士说：“这项令人印象深刻的努力发现了许多令人兴奋的惊喜，并为未来探索整个人类基因组功能格局的努力开辟了道路。” “由于ENCODE联盟的辛勤工作和敏锐的洞察力，科学界将需要重新思考一些关于基因是什么，它们做什么以及基因组功能元件如何进化的长期观点。这对于鉴定与许多人类疾病有关的DNA序列的努力可能具有重大意义。”

人类基因组计划于2003年4月完成，这是一项重大成就，但是基因组测序只是朝着使用此类信息诊断，治疗和预防疾病这一目标迈出的第一步。具有人类基因组序列类似于拥有制作人体所需的说明手册的所有页面。研究人员仍然必须学习如何阅读本手册的语言，以便他们可以识别每个部分并了解这些部分如何协同工作以促进健康和疾病。

近年来，研究人员在使用DNA序列数据识别基因方面取得了长足进步，传统上将基因定义为编码蛋白质的基因组部分。这些基因的蛋白质编码成分仅占人类基因组的一小部分-1.5％至2％。有证据表明基因组的其他部分也具有重要功能。

但是，到目前为止，大多数研究都集中在与特定基因相关的功能元件上，还没有提供关于整个基因组中功能元件的见解。 ENCODE项目是确定所有类型的功能元素位于何处以及如何组织的第一个系统性工作。

在试验阶段，ENCODE研究人员设计并测试了用于鉴定基因组功能元件的高通量方法。这些元素包括编码蛋白质的基因。不编码蛋白质的基因；控制基因转录的调控元件；和维持染色体结构并介导其复制动态的元素。

这项合作研究集中在44个靶标上，这些靶标共同覆盖了约1％的人类基因组序列，或约3000万个DNA碱基对。从战略上选择了目标，以提供整个人类基因组的代表性截面。总而言之，ENCODE联盟生成了200多个数据集，并分析了6亿个数据点。

“我们的研究结果揭示了有关人类基因组中功能元件组织的重要原则，为从DNA转录到哺乳动物进化的所有事物提供了新观点。特别是，我们获得了对不编码蛋白质的DNA序列的深入了解，而我们以前对此知之甚少。”欧洲分子生物学实验室欧洲生物信息学研究所（EBI）基因组注释负责人Ewan Birney博士说。在英格兰欣克斯顿，他领导了ENCODE的大规模数据集成和分析工作。

ENCODE联盟的主要发现包括以下发现：人类基因组中的大多数DNA被转录为功能分子，称为RNA，并且这些转录本彼此广泛重叠。这种广泛的转录方式挑战了长期以来的观点，即人类基因组由相对较少的一组离散基因以及大量不具有生物活性的所谓的垃圾DNA组成。

新数据表明，基因组几乎没有使用的序列，实际上是一个复杂的交织网络。在这个网络中，基因只是具有功能影响的许多类型的DNA序列之一。研究人员在《自然》杂志上指出：“我们对转录和基因的看法可能必须发展。”他指出，基因组的网络模型“提出了一些有趣的机制性问题”，尚待解答。

ENCODE数据中的其他惊喜对我们对基因组尤其是哺乳动物基因组进化的理解具有重要意义。直到最近，研究人员还认为，对于生物学功能重要的大多数DNA序列都位于基因组中最容易受到进化限制的区域，也就是说，最有可能随着物种的进化而受到保护。但是，ENCODE的努力发现，至少在通过计算生物学家当前使用的方法进行检查时，人类基因组中大约一半的功能元件似乎在进化过程中似乎没有受到明显的限制。

根据ENCODE研究人员的说法，这种缺乏进化限制的现象可能表明许多物种的基因组包含了一系列功能元件，包括RNA转录本，它们在生存或繁殖方面没有任何特殊的好处。随着该池在进化过程中的转变，研究人员推测它可能充当“自然选择的仓库”，因为它充当每种物种所特有的功能元素以及物种间执行相似功能的元素的来源，尽管它们的序列看起来互不相同。 。

ENCODE工作的其他重点包括：

• 鉴定许多先前无法识别的DNA转录起始位点。
• 有证据表明，与传统观点相反，调节序列位于DNA链转录起始位点下游的可能性与上游相同。
• 鉴定组蛋白变化的特定特征，组蛋白是组织DNA的蛋白质，并且这些特征与不同的基因组功能相关。
• 对DNA复制如何通过组蛋白修饰进行协调的更深入了解。

“团队合作对于这项工作的成功至关重要。没有单一的实验方法可以用来鉴定基因组中的所有功能元件。因此，有必要进行多种多样的实验，然后使用多种计算方法对它们进行分析，” NHGRI院外研究部ENCODE计划主任Elise A. Feingold博士说。试点项目。

ENCODE论文的作者包括来自澳大利亚，奥地利，加拿大，德国，日本，新加坡，西班牙，瑞典，瑞士，英国和美国的学术，政府和行业组织的研究人员。 ENCODE项目已向所有同意遵守财团准则的感兴趣的研究人员开放。

“按照人类基因组计划的免费和快速数据访问模型，我们已将ENCODE指定为社区资源项目。这一称谓意味着所有ENCODE数据都将在经过实验验证后立即存储在公共数据库中，” NHGRI校外研究部基因组信息学计划总监Peter Good博士说。

ENCODE数据的主要门户是加利福尼亚大学圣克鲁斯分校的ENCODE基因组浏览器（ www.genome.ucsc.edu/ENCODE ）；分析工作由EBI与惠康信托基金会桑格研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）的联合项目Ensembl进行协调，网址为（ http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/encode.html ）。大部分的原始数据已被存放在美国国立卫生研究院国家生物技术信息中心数据库在（ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/geo/info/ENCODE.html ）和EBI在（ HTTP： //www.ebi.ac.uk/arrayexpress/ ）。有关ENCODE项目的更多详细信息，包括联盟的数据发布和可访问性政策以及NHGRI资助的参与者列表，请访问： www.genome.gov/ENCODE 。

如果没有代表许多不同学科的团队的技能和才华，那么进行如此大规模的科学探索是不可能的。得益于ENCODE的合作，全球各地的研究人员现在都可以访问大量新数据，这些新数据可以用来指导和塑造与人类基因组相关的研究。”由NHGRI内部研究部门负责，该部门有多个研究人员参与了ENCODE研究联盟。

除了对《自然》杂志做出贡献之外，NHGRI壁内研究人员还在《基因组研究》中撰写了两篇ENCODE论文。由基因组技术部研究员Elliot H. Margulies博士领导的第一项研究分析了所有ENCODE靶标的23种哺乳动物的基因组。本文详细介绍了Margulies博士及其同事如何探索受哺乳动物进化限制的DNA序列与充当功能元件的DNA序列之间的相关性，在某些情况下甚至缺乏相关性。在第二项研究中，由NHGRI副科学总监Andreas D. Baxevanis博士以及NHGRI基因组技术分部的研究人员Laura L. Elnitski博士和Tyra G. Wolfsberg领导的生物信息学团队，该分支机构的助理研究员Ph.D.介绍了他们如何构建Web门户，以简化对ENCODE联盟中数据的访问。研究社区可以从http://research.nhgri.nih.gov/ENCODEdb免费访问名为ENCODEdb的门户。

在相关的开发中，NHGRI上个月启动了一个与ENCODE的伙伴项目，该项目将识别果蝇（ Drosophila melanogaster ）和圆虫（ Caenorhabditis elegans ）的基因组中的所有功能元件。这项为期四年的工作被称为模型生物ENCODE（modENCODE），将研究两种关键模型生物的较小且因此更易于管理的基因组的功能格局，这将有助于解决人类的此类问题。科学界严重依赖果蝇和圆虫来识别人类条件下的常见基因，调控序列和过程。

美国国家人类基因组研究所是美国国家卫生研究院的一部分。有关NHGRI的更多信息，请访问www.genome.gov 。

关于美国国立卫生研究院（NIH）：美国国立卫生研究院（NIH）是美国的医学研究机构，包括27个研究所和中心，并且是美国卫生与公共服务部的组成部分。 NIH是进行和支持基础，临床和转化医学研究的主要联邦机构，并且正在调查常见和罕见疾病的病因，治疗方法和治愈方法。有关NIH及其计划的更多信息，请访问www.nih.gov 。

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