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2007年5月23日，星期三

从德国弗赖堡，和他们的合作者在美国国家癌症研究所的大学（NCI）的科学家的一项研究，美国国立卫生研究院的一部分，已精确定位为尤文氏肉瘤，一种骨癌的抵抗的潜在机制，一种可能在抗击癌症中有用的蛋白质，也是克服这种耐药性的一种可能方法。结果在线发表在2007年5月23日的《病理学杂志》上。

这种被称为TRAIL（肿瘤坏死因子凋亡诱导配体）的蛋白质引起了科学家的极大兴趣，他们正在寻找靶向癌细胞但保留正常分裂细胞的新疗法。 TRAIL与癌细胞表面的受体结合，并引发一系列导致细胞自杀的信号。几乎所有正常细胞均不受TRAIL的影响。在实验室实验中，包括尤因氏肉瘤在内的许多实体瘤细胞对TRAIL表现出极高的敏感性，研究人员已在早期临床试验中开始测试该蛋白。

尤因肉瘤是儿童和青少年中第二常见的骨肿瘤。对于患有转移性或复发性疾病的儿童，他们的预后很差。这些患者需要更有效的治疗。

由弗莱堡大学医学博士Udo Kontny领导的这项研究的科学家表明，尤因氏肉瘤细胞表达低水平的一种称为caspase-8的酶，该酶在细胞自杀（细胞凋亡）中起作用，对TRAIL致死。但是，将免疫系统细胞产生的蛋白质干扰素-γ加入TRAIL治疗后，导致耐药细胞产生更多的caspase-8，使它们再次对TRAIL诱导的死亡敏感。

NCI主任John E. Niederhuber博士说：“这项研究是现代分子生物学如何帮助我们揭示驱动新的靶向治疗癌症的详细机制的一个极好的例子，如果能够在实验室中显示出希望的靶向治疗能够不能像临床试验中预期的那样起作用，我们需要回过头来了解癌细胞的哪些特性可能会导致耐药性。”

NCI癌症研究中心（CCR）的医学博士Crystal Mackall解释说：“当您在试管中观察时，尤文氏肉瘤被TRAIL杀死的速度如此之快和惊人。” 。 “但是动物研究的初步结果并不像我们预期的那样有效。因此，我们最终认为，尽管这种肿瘤变得耐药，它确实非常重要，并且我们将需要添加一些药物来提高TRAIL在临床上的治疗效果。”

科学家专注于caspase-8，因为在实验室研究中该蛋白质的缺乏与尤因氏肉瘤细胞和其他肿瘤细胞的TRAIL耐药性有关。为了了解从患者获得的肿瘤组织中caspase-8的表达是否也受到限制，研究人员测量了从47例尤因氏肉瘤患者中采集的54个组织样本中caspase-8的表达。他们发现，尽管54个样品中有50个表达了caspase-8，但每个样品中表达该蛋白的细胞数量却相差很大。在76％的样品中，在60％至100％的细胞中检测到caspase-8表达。在其他24％的样品中，仅在0％至50％的细胞中检测到caspase-8表达。因此，在任何尤因氏肉瘤肿瘤中，缺乏caspase-8的细胞都可能引起对TRAIL的抗性。

接下来，研究人员测试了干扰素-γ（已在实验室证明能增加细胞中caspase-8的表达）是否可以使caspase-8低表达的Ewings肉瘤细胞对TRAIL治疗敏感。他们发现，在患者容易耐受的范围内，γ干扰素的剂量会增加caspase-8缺陷细胞中caspase-8的表达。当用TRAIL处理干扰素-γ处理的细胞时，它们经历了细胞死亡，表明恢复了对TRAIL的敏感性。

由于大多数尤因氏肉瘤患者都接受了化疗，因此研究人员还研究了化疗是否会改变尤因氏肉瘤肿瘤中caspase-8的水平。他们使用来自相同47名患者的样本，比较了化疗前后收集的肿瘤样本中表达caspase-8的肿瘤细胞的数量。他们没有发现样品之间的任何显着差异，这表明化疗没有选择缺乏caspase-8的肿瘤细胞，这将使随后的TRAIL治疗无效。数据表明，胱天蛋白酶8不影响尤因氏肉瘤肿瘤对化学疗法的敏感性。

研究人员在实验室证实了这些结果。当用化学治疗药物阿霉素处理具有不同水平caspase-8表达的细胞时，对药物的敏感性没有差异。通过基因改变或通过添加干扰素-γ来改变细胞表达的caspase-8的水平，并不会改变其对化学疗法的敏感性，这表明“将尤文氏肉瘤中的TRAIL和干扰素-γ与标准化学疗法联合使用是可行的。”作者说。

“我希望看到干扰素-γ和TRAIL或与TRAIL受体相互作用的药物在人体中的临床试验，因为我确实相信添加干扰素-γ将使细胞更容易受到TRAIL诱导的杀伤，”他说。麦克卡尔博士。她解释说，早期研究将特别重要，因为在TRAIL治疗中添加干扰素-γ可能还会增加副作用的发生率。

Lissat A，Vraetz T，Tsokos M，Klein R，Braun M，Koutelia N，Fisch P，Romero ME，Long L，Noellke P，Mackall CL，Niemeyer CM，KontnyU。干扰素-γ使抗性尤文氏肉瘤细胞对TRAIL-敏感在不改变化学敏感性的情况下通过上调caspase-8诱导细胞凋亡。 J Pathol 。在线发布于2007年5月23日。

研究人员来自德国弗赖堡大学儿科血液学和肿瘤学系以及病理学研究所；美国国家癌症研究所CCR小儿肿瘤科和病理学实验室，马里兰州贝塞斯达。

有关NCI病理实验室的更多信息，请访问http://ccr.cancer.gov/labs/lab.asp?labid=106 。

有关癌症的更多信息，请访问NCI网站http://www.cancer.gov或致电1-800-4-CANCER（1-800-422-6237）致电NCI的癌症信息服务。

关于美国国立卫生研究院（NIH）：美国国立卫生研究院（NIH）是美国的医学研究机构，包括27个研究所和中心，并且是美国卫生与公共服务部的组成部分。 NIH是进行和支持基础，临床和转化医学研究的主要联邦机构，并且正在调查常见和罕见疾病的病因，治疗方法和治愈方法。有关NIH及其计划的更多信息，请访问www.nih.gov 。

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