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2007年1月1日，星期一

根据美国国立卫生研究院（NIH）的一部分国家癌症研究所（NCI）的研究人员，促进细胞死亡的蛋白质的表达在人类癌细胞中减少，但在正常结缔组织或基质细胞中增加，围绕着一个肿瘤。该蛋白CLIC4在基质中的表达升高预示着癌症的进展，并与不良预后相关。这项研究的结果发表在2007年1月1日的《临床癌症研究》 *中。

NCI主任John Niederhuber博士说：“了解肿瘤微环境中肿瘤发展过程中发生的分子和细胞变化特别重要，这一新知识对于发现未来的癌症治疗靶点至关重要。”

CLIC（氯化物细胞内通道）蛋白家族的成员存在于全身各种不同类型组织的细胞的各种细胞器或隔室中。这些蛋白质锚定在膜上，形成通道，使氯离子可以进出膜结合的细胞器（例如线粒体），这些细胞器是负责细胞能量产生的特殊结构。氯离子流量的调节有助于维持正常的细胞体积，电解质平衡和中性静电荷，所有这些对于健康的细胞环境至关重要。

CLIC蛋白也可移入和移出细​​胞核，在细胞核中存储遗传物质。响应压力或DNA损伤，尚未锚定在细胞膜中的CLIC4蛋白分子重新定位到细胞核。这种重定位不仅激活了细胞死亡途径，还加速了它的死亡，这对于防止不受控制的生长和受损细胞的分裂常常是必需的。

在这项研究中，由癌症研究中心癌症生物学与遗传学实验室主任Stuart H. Yuspa博士及其同事Kwang S. Suh博士领导的NCI研究人员使用了组织阵列分析，一种可以同时检测多个肿瘤样本中特定蛋白质的技术，以比较正常和源自患者的肿瘤组织中的CLIC4水平。他们表明，CLIC4蛋白在肿瘤细胞核中不存在，而在肿瘤组织中减少。在大约80％的所有主要癌症类型中，包括乳腺癌，肺癌，前列腺癌和其他几种癌症，肿瘤细胞中CLIC4蛋白的下降和周围基质细胞中CLIC4产量的同时增加是常见的事件。另外，肿瘤中CLIC4的下降和间质的增加与肿瘤的进展和疾病的严重程度有关。

在下一步中，研究人员使用高度恶性的人类乳腺癌细胞系在小鼠中建立肿瘤。然后，他们将能够产生CLIC4蛋白的基因工程病毒注入已建立的肿瘤中，并发现肿瘤的生长受到了抑制。此外，当科学家刺激周围相似的已建立肿瘤的基质细胞过度产生CLIC4时，他们观察到肿瘤生长增强，表明肿瘤与周围细胞之间存在相互作用或“串扰”。

尤斯帕说：“目前，我们不确定在肿瘤细胞中会发生什么，从而使CLIC4蛋白的产生沉默，因为该基因仍然完好无损。” “希望，一旦我们掌握了更多信息，将CLIC4靶向肿瘤，基质或两者，将为抑制肿瘤的生长提供新的机会。”

了解CLIC4如何改变基质环境以支持肿瘤生长是研究人员研究的另一部分。他们发现，基质细胞中CLIC4蛋白产量的增加与成纤维细胞（构成大部分肿瘤周围环境的结缔组织细胞）向不同类型的成肌纤维细胞的转化相吻合。这种变化的特征是参与细胞结构和运动的蛋白质α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）含量增加。在实验室中，成肌纤维细胞通过分泌酶和促进新血管的发育来促进肿瘤的生长和扩散。肿瘤基质中肌成纤维细胞的存在是非常差的预后征兆。

Yuspa和他的同事通过在实验室中使成纤维细胞和人类肿瘤细胞共同生长，使肿瘤细胞生长成一个小集落，周围有成纤维细胞，Yuspa及其同事发现，紧邻肿瘤细胞的区域中的成纤维细胞增加了它们的产生CLIC4和αSMA，但远离肿瘤细胞的成纤维细胞却没有。该观察结果表明，肿瘤细胞以某种方式刺激成纤维细胞以增加这两种蛋白质的产生，并表明肿瘤与健康组织之间的串扰对于肿瘤的生长至关重要。

尤斯帕说：“产生影响周围细胞的因子是肿瘤增强自身生长的一种恶魔般的方式。” “我们目前正在努力进一步表征肿瘤及其间质之间的信号传导，并了解CLIC4和αSMA之间的关系。”

有关Yuspa博士研究的更多信息，请访问http://ccr.ncifcrf.gov/staff/staff.asp?profileid=5738 。

有关癌症的更多信息，请访问NCI网站http://www.cancer.gov或致电1-800-4-CANCER（1-800-422-6237）致电NCI的癌症信息服务。

关于美国国立卫生研究院（NIH）：美国国立卫生研究院（NIH）是美国的医学研究机构，包括27个研究所和中心，并且是美国卫生与公共服务部的组成部分。 NIH是进行和支持基础，临床和转化医学研究的主要联邦机构，并且正在调查常见和罕见疾病的病因，治疗方法和治愈方法。有关NIH及其计划的更多信息，请访问www.nih.gov 。

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