新闻发布

2006年8月13日，星期日

研究表明，当DNA受损时，一种关键酶（称为共济失调毛细血管扩张症突变蛋白或ATM）就会被激活。在小鼠中进行的一项新研究表明，即使没有以前认为必要的化学修饰，该酶仍能继续被激活并正常运行。该研究由美国国立卫生研究院的美国国立癌症研究所（NCI）和美国国立衰老研究所（NIA）的科学家进行，于2006年8月13日在线发表在《自然* 》杂志上。

“尽管人与小鼠之间的酶机制可能有所不同，但对DNA损伤修复的更好了解可能有朝一日使我们能够特异性地改变癌细胞中的ATM。这些改变可能会使肿瘤对DNA损伤和对癌症的细胞死亡放射疗法更加敏感。” NCI实验免疫学分部资深研究员AndréNussenzweig博士说。

ATM是一种蛋白质，具有维持DNA稳定性的功能。它通过将磷酸酯化学基团转移到这些蛋白质中来控制细胞中许多蛋白质的活性。磷酸基团的添加是细胞用于打开和关闭酶的常见机制。

辐射和其他因素可在DNA中产生双链断裂，证据表明ATM在对这种DNA损伤的反应中被激活。人们认为ATM的激活涉及一个称为自磷酸化的过程，在该过程中，酶会向自身添加一个磷酸基团，然后从非活性状态释放出来。随后，活化的ATM然后迁移到DNA损伤的位点并磷酸化其他蛋白，这些蛋白对于终止细胞周期和修复DNA损伤是必需的。

细胞周期是细胞增殖的一个精心调节的过程。在细胞周期中，一个细胞生长并分裂产生两个新细胞，然后整个过程再次开始。 DNA损伤发生后使细胞周期停顿，这使细胞的机器有时间在产生异常细胞之前修复错误。如果无法准确修复损害，则细胞可能会自杀而不会失去生长控制。

为了防止异常细胞生长（可能导致癌症），必须通过ATM和其他蛋白质对细胞周期进行适当的调节。在人类中，在编码ATM的基因中遗传突变的个体可能会发展为共济失调毛细血管扩张，这是一种罕见的变性疾病，会导致肌肉控制丧失，免疫系统减弱以及患癌症的风险增加。

被设计为缺乏ATM基因的小鼠在生长方面也有缺陷，并且易患癌症。带有非功能性ATM的小鼠和人类细胞对辐射也更敏感。先前的研究表明，ATM蛋白的自磷酸化对于正常功能和控制细胞增殖是必不可少的** 。通过为小鼠提供该基因的新副本，可以缓解ATM基因缺失引起的症状。

NCI实验免疫学分部的Manuela Pellegrini博士和Arkady Celeste博士领导的《自然》杂志上的研究表明，添加了ATM蛋白的突变型（Atm-S1987A），该突变体无法自磷酸化可以恢复缺乏ATM的小鼠的正常功能。具有Atm-S1987A突变蛋白的小鼠看起来正常，并且没有在没有ATM的小鼠中观察到的缺陷。

研究人员将挽救ATM缺陷小鼠归因于Atm-S1987A突变蛋白能够正常发挥功能而无需自身磷酸化的能力。即使对用Atm-S1987A拯救的小鼠的免疫细胞进行了放射治疗，也观察到了正常细胞周期抑制的一些迹象，包括DNA合成速率降低和细胞增殖降低。这种突变的ATM蛋白也迁移到了DNA断裂位点，并适当地磷酸化了其他蛋白。在缺乏ATM的小鼠的免疫细胞中，这些正常功能指标均无法检测到。因此，突变的Atm-S1987A蛋白表现出正常的磷酸化活性，足以触发对辐射的有效响应。

由于自磷酸化对于ATM的激活和功能似乎无关紧要，因此这种修饰的目的尚不清楚。 Nussenzweig推测：“ ATM的自动磷酸化可能只是偶然的，或者可能有其他的自动磷酸化位点可以补偿”。 “一旦ATM被募集到双链DNA断裂处，许多其他蛋白质也将重新定位到同一位点进行磷酸化。高浓度的酶活性可能会在我们研究的位点或其他位点导致意外的自磷酸化。”美国国立卫生研究院的研究人员接下来将试图取消所有的ATM自磷酸化活性，以便准确指出哪些磷酸盐基团是必需的，而哪些是在辐射损伤后触发ATM调控细胞周期所必需的。

据NCI代理主任John Niederhuber博士说，“在较低剂量的辐射下使肿瘤更容易根除，同时避免对健康的周围组织造成重大伤害，这将是这一重要研究领域的重要一步。我们今天在小鼠中学到的东西有望在不久的将来应用于人类。”

要了解有关Nussenzweig博士的研究的更多信息，请访问： http ://ccr.cancer.gov/staff/staff.asp?profileid= 5654 。

有关癌症的更多信息，请访问NCI网站http://www.cancer.gov或致电1-800-4-CANCER（1-800-422-6237）致电NCI的癌症信息服务。

关于美国国立卫生研究院（NIH）：美国国立卫生研究院（NIH）是美国的医学研究机构，包括27个研究所和中心，并且是美国卫生与公共服务部的组成部分。 NIH是进行和支持基础，临床和转化医学研究的主要联邦机构，并且正在调查常见和罕见疾病的病因，治疗方法和治愈方法。有关NIH及其计划的更多信息，请访问www.nih.gov 。

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