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2006年7月24日，星期一

NIH路线图计划开发了更精确的方法来快速筛选化合物。

美国国立卫生研究院（NIH）化学基因组学中心，一种新的筛选方法可以比标准方法更准确，更准确地分析大型化学文库中的化合物，从而加快可用于探测生物活性和识别药物发现线索的数据的生成《美国国立卫生研究院医学研究分子图书馆和成像计划路线图》的一部分今天报道。

“我们对通过NIH医学研究路线图开发的这种方法的强大能力感到兴奋，它为生物探索产生了新的化学'工具'。这些工具将帮助公共和私营部门的研究人员揭开基因功能和整个人体信号传导途径之谜，为开发新药打开大门。”美国国立卫生研究院主任Elias A. Zerhouni，MD

在《美国国家科学院院刊》上在线发表的一篇论文中，美国国立卫生研究院化学基因组学中心的一个团队证明了采用新范式对化学文库中的每种化合物进行分析的可行性，这些化合物是大量的化学物质。传统的高通量筛选仅在一种浓度下即可测量化合物的生物活性。相比之下，称为定量高通量筛选（qHTS）的新方法可以在七个或更多浓度范围（四个数量级）上测试化合物的生物活性。多浓度筛选可对所有化合物进行药理学表征，比传统方法更完整，更可靠。

“这项进展对于NIH的目标至关重要，即有效地剖析与大型化学文库相关的生物活动的范围，并迅速将这些数据提供给全球研究界，”美国国家科学研究院主任Francis S. Collins博士说。国家人类基因组研究所（NHGRI）。 “这种范例的广泛采用应该提供强大的化学活性信息数据库，这些数据库将适合于加快药物发现过程的早期阶段。”

NIH化学基因组学中心位于NHGRI的内部研究部门，是NIH支持的由十个小组组成的全国性研究联盟的一部分，该联盟称为分子库筛选中心网络。该网络已经从称为小分子的一类化合物中收集了100,000种化学物质。此类化学物质可作为生物学功能的分子，细胞和整个生物研究的有价值的探针。此外，当今使用的大多数药物都是小分子，这类化学药品很可能为未来的药物开发提供有吸引力的目标。

该中心的主任兼研究的高级作者克里斯托弗·P·奥斯汀（Christopher P. Austin）解释了是什么促使他的团队开发新方法。 “传统的高通量筛查经常会产生假阳性和假阴性，并需要进行广泛的后续测试。此外，传统方法通常无法检测出表现出部分活性或功效低下的化合物，即使这些化合物可能代表了生物活性的重要调节剂，”奥斯汀博士说。 “为了实现我们加快发现生物探针和药物靶标的目标，我们需要一种方法，该方法具有更高的精确度，并具有识别具有广泛生物活性的化学物质的能力。”

美国国立卫生研究院化学基因组学中心的研究人员在PNAS上发表的研究中，使用了定量高通量筛选技术，以测试不同浓度的60,000种以上化合物对丙酮酸激酶的活性，丙酮酸激酶是能量代谢中缺乏的一种充分表征的酶。贫血的一种形式，也与癌症有关。将该化合物分类为酶的激活剂或抑制剂，并详细记录了与每种化合物的各种浓度相关的效力和效率。

特别重要的是，该团队能够利用新方法直接从初始筛选中阐明化合物的生物学活性与其化学结构之间的关系，这是传统方法无法实现的壮举。 “这种新方法产生了丰富的数据集，可以立即进行挖掘以获取化学结构与生物活性之间的可靠关系。与当前的迭代筛选方法相比，这意味着节省了大量的时间和资源。”该研究的主要作者詹姆斯·英格莱斯（James Inglese）博士说。

在大多数科学历史上，研究人员通过劳动密集型，耗时的过程发现了具有医学特性的新化合物，该过程涉及在组织样本或实验动物上手动测试化合物。大约15年前，制药行业的研究人员开发了高通量筛选系统，该系统可以在工程细胞系和蛋白质上测试大量化合物。尽管如此，由于技术要求和限制，这种筛选通常仍集中在每种化合物的单一浓度上。

为了解决传统高通量筛选的局限性，美国国立卫生研究院化学基因组学中心着手开发一种基于滴定的筛选方法，该方法结合了多种先进技术，包括微流控技术，小体积分配，高灵敏度检测器和机器人板操作。在旨在测试这种新方法的可行性，准确性和效率的实验中，NIH研究人员使用复杂的机器人系统在368个板中以七个或七个以上的浓度制备了60793种化合物，每个板包含1536个微孔。在接下来的30小时内，以自动方式将接种的化合物暴露于丙酮酸激酶中，并仔细记录了它们的生物学活性。

当美国国立卫生研究院的研究小组将其高通量定量筛选结果与通过传统的单浓度方法筛选相同化合物所产生的定量结果进行比较时，他们发现新方法产生的假阴性率要低得多。该研究的合著者，美国国立卫生研究院化学基因组学中心负责人道格·奥尔德博士说：“传统筛选方法错过了使用新方法鉴定为有活性的一半以上的化合物。” “这告诉我们，定量高通量筛选对于发现可能用作生物探针或药物开发线索的化学物质更为敏感。”

研究人员强调，小型化对于他们的新方法的效率和成本效益至关重要。他们指出，他们的小型七点浓度筛选仪消耗的化学物质更少，使用的酶量相同，仅需板数为传统单点浓度筛选仪的1.75倍即可。此外，无需在单独的实验中“挑选”和重新测试化合物，从而抵消了额外的印版处理费用，从而节省了时间和化合物。

美国国立卫生研究院化学基因组学中心除了具有识别新的生物探针和药物靶标的潜力外，还将利用新的范式为其对分子化学路线图公开的与基因组研究相关的化学化合物数据库PubChem做出贡献的平台。有关PubChem的更多信息，请访问http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov 。

有关NIH化学基因组学中心的更多信息，请访问http://www.ncgc.nih.gov/ 。有关分子库小分子存储库的更多信息，请访问http://mlsmr.discoverypartners.com/MLSMR_HomePage/ 。要下载用于定量高通量筛选的机器人系统的照片，请访问http://www.genome.gov/pressDisplay.cfm?photoID=79和http://www.genome.gov/pressDisplay.cfm?photoID = 10003 。

分子图书馆筛选中心网络由国家人类基因组研究所和国家心理健康研究所指导。有关此全国性财团以及分子图书馆和影像学倡议的其他组件的更多信息，请访问http://nihroadmap.nih.gov/molecularlibraries/ 。

NHGRI是NIH的27个研究所和中心之一。 NHGRI内部研究部开发并实施了用于理解，诊断和治疗基因组和遗传疾病的技术。有关NHGRI的其他信息，请访问www.genome.gov 。

NIH路线图是一系列影响深远的举措，旨在改变美国的医学研究能力，并加快研究发现从实验台到床边的转移。它为NIH为了优化其整个研究组合而必须解决的优先事项提供了框架，并提出了建立更高效，更具生产力的医学研究体系的愿景。有关NIH路线图的更多信息，请访问http://www.nihroadmap.nih.gov/ 。

关于美国国立卫生研究院（NIH）：美国国立卫生研究院（NIH）是美国的医学研究机构，包括27个研究所和中心，并且是美国卫生与公共服务部的组成部分。 NIH是进行和支持基础，临床和转化医学研究的主要联邦机构，并且正在调查常见和罕见疾病的病因，治疗方法和治愈方法。有关NIH及其计划的更多信息，请访问www.nih.gov 。

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