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2006年1月6日，星期五

由国立卫生研究院国立精神卫生研究所（NIMH）资助的诺贝尔奖获得者研究人员发现了一种似乎在缓解抑郁症中起关键作用的蛋白质。

洛克菲勒大学神经科学家保罗·格林加德（Paul Greengard）博士解释说：“缺乏这种蛋白的小鼠，称为p11，表现出类似抑郁症的行为，而数量足够的小鼠表现出好像已经接受了抗抑郁药的治疗。”因发现此类神经元信号系统的运作而获得生理学或医学奖。他和他的同事发现，p11似乎有助于调节脑信使化学5-羟色胺的信号传导，而5-羟色胺是抗抑郁药的主要靶标，与抑郁症和焦虑症等精神疾病有关。他们在2005年1月6日的《科学》杂志上报告了他们的发现。

美国国立卫生研究院主任医师Elias Zerhouni博士说：“这种新发现的蛋白质可能为抑郁症，焦虑症和其他被认为与5-羟色胺系统功能异常有关的精神疾病的新疗法提供更具体的靶标。”

脑细胞通过分泌诸如5-羟色胺之类的信使相互沟通，这些信使与位于接收细胞表面的受体结合。 5-羟色胺选择性再摄取抑制剂（SSRIs），通常用于治疗焦虑和抑郁的药物，通过提高5-羟色胺的水平和将5-羟色胺与受体结合来补偿5-羟色胺信号传导的减少。先前的研究表明，5-羟色胺受体对于调节情绪和介导SSRI的作用至关重要，但是鉴于5-羟色胺系统的复杂性，这些受体究竟如何发挥作用仍是一个谜。

为了探索特定的5-羟色胺受体（5-HT1B）的功能，Greengard及其同事进行了测试，以找出这些受体在脑细胞中与哪些蛋白质相互作用。他们发现5-HT1B与p11相互作用，根据Greengard的说法，p11在将受体募集到功能更强的细胞表面中起作用。

这一发现使研究人员怀疑p11水平可能直接与抑郁症，焦虑症和被认为与5-羟色胺受体有缺陷的类似精神疾病有关。为了检验这一想法，研究人员检查了抑郁症人类和“无助”小鼠大脑中的p11水平，这些小鼠被认为是抑郁症的模型，因为它们表现出与抑郁症人类相似的行为。他们将这两组与非抑郁症的人和对照小鼠进行了比较。发现在抑郁的人和无助的小鼠中p11的水平明显较低，这表明改变的p11水平可能与抑郁症样症状的发展有关。

研究人员还检查了旨在增强弱5-羟色胺系统对脑细胞p11水平的治疗方法的效果，该方法通过给小鼠服用两种类型的抗抑郁药-三环类，单胺氧化酶（MAO）抑制剂-和电惊厥疗法（ECT）。

格林加德说：“这三种治疗抑郁症的方法都引起了这些小鼠大脑中p11含量的增加。” “它们的工作方式完全不同，但是在所有情况下，它们都导致相同的生化变化。因此，令人信服的是p11与抗抑郁药的主要治疗作用有关。”

由于发现患有抑郁症的人和小鼠的脑细胞中p11的水平比未抑郁的动物低得多，因此Greengard及其同事推测，如果p11的水平升高，则小鼠会表现出抗抑郁样的行为，如果p11是减少，小鼠将表现出抑郁样症状。

如所假设的，与用于对照的小鼠相比，具有过度表达的p11基因的小鼠在用于测量抗抑郁剂样活性的测试中具有增加的活动性。他们在细胞表面还具有更多的5-HT1B受体，能够增加5-羟色胺的传递。

当研究人员从分子上敲除小鼠中的p11基因时，情况正好相反。与对照组小鼠相比，基因敲除小鼠的细胞表面受体减少，血清素信号传导减少，对甜食奖励的反应性降低，活动性降低，被认为是抑郁症。而且，与对照组相比，p11基因敲除小鼠的5-HT1B受体对血清素和抗抑郁药的反应较弱，这进一步暗示了p11与抗抑郁药的主要作用有关。

格林加德说：“具有抗抑郁作用的操纵增加了蛋白质的水平，而具有抗抑郁作用的操纵则降低了蛋白质的水平。” “似乎抗抑郁药需要提高p11水平才能达到效果。”他补充说，未来的研究应确切阐明抗抑郁药如何增加该分子的水平。

参与研究的还有：洛克菲勒大学的Per Svenningsson，Ilan Rachleff，Marc Flajolet； Karima Chergui，张小群，Karolinska研究所； Malika El Yacoubi，Jean-Marie Vaugeois，法国鲁昂·塞德克斯医学与药学学院；乔治·诺米科斯（George G. Nomikos），礼来公司（Eli Lilly）和公司。

NIMH是美国国立卫生研究院（NIH）的一部分，后者是联邦政府进行生物医学和行为研究的主要机构。 NIH是美国卫生与公共服务部的组成部分。

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