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肾细胞癌、中枢神经系统 (CNS) 血管母细胞瘤新药 Welireg (belzutifan)获批

FDA 批准 Welireg (belzutifan) 用于治疗某些类型的 Von Hippel-Lindau (VHL) 疾病相关肿瘤患者

 

新泽西州 KENILWORTH--(BUSINESS WIRE) 2021 年 8 月 13 日 -- 在美国和加拿大以外被称为 MSD 的默克公司(纽约证券交易所代码:MRK)今天宣布,美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准 Welireg,一种口服缺氧诱导因子 2 α (HIF-2α) 抑制剂,用于治疗需要治疗相关肾细胞癌 (RCC)、中枢神经系统 (CNS) 血管母细胞瘤的 von Hippel-Lindau (VHL) 病成年患者,或胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET),不需要立即手术。Welireg(40 毫克片剂)的推荐剂量为每天一次 120 毫克,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。该批准基于开放标签研究 004 试验(N = 61)的结果,其中主要疗效终点是 VHL 相关 RCC 患者的总体反应率(ORR)。

 

Welireg 是第一个在美国获批的 HIF-2α 抑制剂疗法 作为 HIF-2α 的抑制剂,Welireg 降低与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的 HIF-2α 靶基因的转录和表达。

 

Welireg 标签包含一个黑框警告,即在怀孕期间接触 Welireg 会导致胚胎-胎儿伤害。在开始使用 Welireg 之前验证怀孕状态。告知患者这些风险和有效非激素避孕的必要性。Welireg 可使某些激素避孕药无效。Welireg 可导致严重的贫血,可能需要输血。在开始 Welireg 之前和整个治疗期间定期监测贫血。Welireg 可导致严重缺氧,可能需要停药、补充氧气或住院治疗。在开始使用 Welireg 治疗之前和整个治疗过程中定期监测氧饱和度。有关更多信息,请参阅下面的“选定的安全信息”。

 

“VHL 疾病是一种罕见而严重的疾病。直到今天,还没有获得批准的全身疗法来帮助治疗被诊断患有某些类型的 VHL 相关肿瘤的患者,”研究 004 的首席研究员兼癌症医学部泌尿生殖肿瘤学系教授 Eric Jonasch 博士说。德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心。“ Welireg 的批准基于显示三种不同类型 VHL 相关肿瘤的总体反应率的数据,通过为医生及其受该疾病影响的患者引入新选择,解决了这一重大未满足的需求。”

 

“Welireg 是首个也是唯一获批的针对某些类型 VHL 相关肿瘤患者的全身疗法,对于受这种罕见疾病影响的患者来说,这是一种重要的新治疗选择,”默克研究临床研究副总裁 Scot Ebbinghaus 博士说实验室。“今天 Welireg 的批准是一个重要的里程碑,也证明了默克致力于为更多患者提供创新的新治疗方案。”

 

“非手术治疗方案的批准对于帮助患有某些类型 VHL 相关肿瘤的患者具有重要意义,”美国国家癌症研究所 (NCI) 泌尿肿瘤科分子癌症治疗科负责人 Ramaprasad Srinivasan 博士说,以及合作研究与开发协议 (CRADA) 的首席研究员,根据该协议,NCI 作为研究 004 的站点。“在研究 004 中,近一半的 VHL 相关肾细胞癌患者,以及大多数患有VHL 相关的中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤,接受 Welireg 治疗后,其各自的肿瘤大小有所减小。FDA 对 Welireg 的批准标志着向前迈出了重要的一步,它引入了一种系统疗法,该疗法有可能改善某些类型的 VHL 相关肿瘤患者的当前治疗范式。”

 

默克正在努力优化 Welireg 的生产,以实现可持续供应以满足预期的美国需求。商业供应预计将在 9 月初提供。

 

支持批准的数据

 

该批准基于研究 004(ClinicalTrials.gov,NCT03401788)的数据,这是一项开放标签试验,纳入 61 名根据 VHL 种系改变诊断出的 VHL 相关 RCC 患者和至少一个可测量的实体瘤(由响应定义)实体瘤中的评估标准 [RECIST] v1.1) 定位于肾脏。入选患者患有其他 VHL 相关肿瘤,包括 CNS 血管母细胞瘤和 pNET。根据 RECIST v1.1 定义并由独立审查委员会 (IRC) 确定,这些患者的 CNS 血管母细胞瘤和 pNET 的诊断依据分别是脑/脊柱或胰腺中存在至少一个可测量的实体瘤。该研究排除了患有转移性疾病的患者。患者每天接受 120 mg 剂量的 Welireg,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在研究 004 中,

 

研究人群特征是:中位年龄为 41 岁(范围,19 至 66 岁),3.3% 的年龄在 65 岁或以上;53% 男性;90% 白人,3.3% 黑人或非裔美国人,1.6% 亚洲人,1.6% 夏威夷原住民或其他太平洋岛民;82% 的东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 为 0,16% 的 ECOG PS 为 1,1.6% 的 ECOG PS 为 2;84% 患有 VHL I 型疾病。每个中央 IRC 的 RCC 目标病灶的中位直径为 2.2 厘米(范围,1 至 6.1)。从 VHL 相关 RCC 肿瘤的初始放射学诊断导致纳入研究 004 到使用 Welireg 治疗的中位时间为 17.9 个月(范围,2.8 至 96.7)。77% 的患者曾接受过 RCC 手术。

 

治疗 VHL 相关 RCC 的主要疗效终点是通过放射学评估使用 RECIST v1.1 测量的 ORR,如由 IRC 评估。其他疗效终点包括反应持续时间 (DoR) 和反应时间 (TTR)。

 

在 VHL 相关 RCC 患者(n=61)中,Welireg 的 ORR 为 49%(95% CI,36-62);所有反应都是部分反应。尚未达到中位 DoR(范围,2.8+ 至 22.3+ 个月);在响应者中,56% (n=17/30) 在至少 12 个月后仍有响应。中位 TTR 为 8 个月(范围,2.7 至 19)。

 

在 VHL 相关的 CNS 血管母细胞瘤患者 (n=24) 中,Welireg 的 ORR 为 63% (95% CI, 41-81),完全缓解率为 4% (n=1),部分缓解率为58% (n=14)。尚未达到中位 DoR(范围,3.7+ 至 22.3+ 个月);在响应者中,73% (n=11/15) 在至少 12 个月后仍有响应。中位 TTR 为三个月(范围,3 至 11)。

 

在 VHL 相关 pNET 患者(n=12)中,Welireg 显示 ORR 为 83%(95% CI,52-98),完全缓解率为 17%(n=2),部分缓解率为 67 % (n=8)。尚未达到中位 DoR(范围,10.8+ 至 19.4+ 个月);在响应者中,50% (n=5/10) 在至少 12 个月后仍有响应。中位 TTR 为 8 个月(范围,3 至 11 个月)。

 

接受Welireg的患者中有15%发生严重不良反应,包括贫血、缺氧、过敏反应、视网膜脱离和视网膜中央静脉阻塞(各1例)。3.3% 的患者因不良反应而永久停用 Welireg。导致 Welireg 永久停药的不良反应是头晕和阿片类药物过量(各 1.6%)。

 

39% 的患者因不良反应而中断 Welireg 的剂量。超过 2% 的患者需要中断剂量的不良反应是疲劳、血红蛋白降低、贫血、恶心、腹痛、头痛和流感样疾病。13% 的患者因不良反应而减少 Welireg 的剂量。需要减少剂量的最常报告的不良反应是疲劳 (7%)。

 

最常见的不良反应 (≥25%),包括实验室异常,发生在接受 Welireg 治疗的患者中是血红蛋白降低 (93%)、贫血 (90%)、疲劳 (64%)、肌酐升高 (64%)、头痛(39%)、头晕 (38%)、血糖升高 (34%) 和恶心 (31%)。

 

关于 Von Hippel-Lindau 病

 

von Hippel-Lindau (VHL) 综合征的发病率估计为 36,000 分之一。这是一种罕见的遗传疾病,估计在美国有 10,000 人的发病率 患有 VHL 疾病的患者有患良性血管肿瘤以及一些癌性肿瘤(包括肾细胞癌)的风险。

 

Welireg (belzutifan) 适应症在美国

 

Welireg (belzutifan) 适用于治疗需要治疗相关肾细胞癌 (RCC)、中枢神经系统 (CNS) 血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET) 的 von Hippel-Lindau (VHL) 病成年患者,而非需要立即手术。

 

选定的安全信息

 

警告:胚胎-胎儿毒性

 

怀孕期间接触 Welireg 会导致胚胎-胎儿伤害。在开始使用 Welireg 之前验证怀孕状态。告知患者这些风险和有效的非激素避孕药的必要性,因为 Welireg 可使某些激素避孕药无效。

 

贫血

 

Welireg 可导致严重的贫血,可能需要输血。在研究 004 中,90% 的患者出现贫血,7% 的患者出现 3 级贫血。在研究 001 中,一项针对以推荐剂量治疗的晚期实体瘤患者 (n=58) 进行的临床试验中,76% 的患者出现贫血,28% 的患者出现 3 级贫血。

 

在治疗开始前和治疗期间定期监测贫血。密切监测 UGT2B17 和 CYP2C19 双重代谢不良的患者,因为暴露可能增加,这可能会增加贫血的发生率或严重程度。

 

根据临床指征为患者输血。对于血红蛋白 <9g/dL 的患者,停用 Welireg 直至 Hb≥9g/dL,然后根据贫血的严重程度减少剂量恢复或永久停药。对于危及生命的贫血或当需要紧急干预时,停用 Welireg 直至血红蛋白≥9g/dL,然后以减少的剂量恢复或永久停药。

 

不建议在接受 Welireg 治疗的患者中使用红细胞生成刺激剂 (ESAs) 治疗贫血。

 

缺氧

 

Welireg 可导致严重缺氧,可能需要停药、补充氧气或住院治疗。在研究 004 中,1.6% 的患者发生缺氧。在研究 001 中,一项对以推荐剂量治疗的晚期实体瘤患者(n=58)进行的临床试验中,29% 的患者发生缺氧;16% 为 3 级缺氧。

 

在治疗开始前和治疗期间定期监测氧饱和度。对于运动引起的氧饱和度降低(例如,脉搏血氧饱和度<88% 或 PaO2 ≤55 mm Hg),考虑停用 Welireg 直至运动时脉搏血氧饱和度大于 88%,然后以相同或减少的剂量恢复。对于静息时氧饱和度降低(例如,脉搏血氧仪 <88% 或 PaO2 ≤55 mm Hg)或当需要紧急干预时,停用 Welireg 直至解决并以减少的剂量恢复或停药。对于危及生命或反复出现的症状性缺氧,永久停用 Welireg。建议患者立即向医疗保健提供者报告缺氧的体征和症状。

 

胚胎-胎儿毒性

 

根据动物研究的结果,孕妇服用 Welireg 可能会对胎儿造成伤害。

 

忠告孕妇和有生育潜力的女性对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性在使用 Welireg 治疗期间和最后一次给药后 1 周内使用有效的非激素避孕措施。Welireg 可使某些激素避孕药无效。建议有生殖潜能女性伴侣的男性患者在使用 Welireg 治疗期间和最后一次给药后 1 周内使用有效的避孕措施。

 

不良反应

 

在研究 004 中,15% 的患者出现严重不良反应,包括贫血、缺氧、过敏反应、视网膜脱离和视网膜中央静脉阻塞(各 1 例)。

 

Welireg 因 3.3% 的患者因头晕和阿片类药物过量(各 1.6%)出现不良反应而永久停药。

 

最常见的不良反应 (≥25%) 是血红蛋白降低 (93%)、贫血 (90%)、疲劳 (64%)、肌酐升高 (64%)、头痛 (39%)、头晕 (38%)、葡萄糖 (34%) 和恶心 (31%)。

 

在研究 001 中,一项对以推荐剂量治疗的晚期实体瘤患者 (n=58) 进行的临床试验中,报告了以下额外的不良反应:水肿、咳嗽、肌肉骨骼疼痛、呕吐、腹泻和脱水。

 

药物相互作用

 

Welireg 与 UGT2B17 或 CYP2C19 抑制剂共同给药会增加 belzutifan 的血浆暴露,这可能会增加不良反应的发生率和严重程度。监测贫血和缺氧并按照建议减少 Welireg 的剂量。

 

Welireg 与 CYP3A4 底物(包括激素避孕药)的共同给药会降低 CYP3A4 底物的浓度,这可能会降低这些底物的功效。Welireg 与激素避孕药合用可能导致避孕失败或增加突破性出血。

 

哺乳期

 

由于母乳喂养儿童可能出现严重不良反应,建议女性在使用 Welireg 治疗期间和最后一次给药后 1 周内不要母乳喂养。

 

具有生殖潜力的女性和男性

 

给孕妇服用 Welireg 可能会对胎儿造成伤害。在开始使用 Welireg 治疗之前,验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。

 

使用 Welireg 可能会降低激素避孕药的功效。建议有生殖潜力的女性在使用 Welireg 治疗期间和最后一次给药后 1 周内使用有效的非激素避孕措施。建议有生殖潜能女性伴侣的男性在使用 Welireg 治疗期间和最后一次给药后 1 周内使用有效的避孕措施。

 

根据在动物中的发现,Welireg 可能会损害具有生殖潜力的雄性的生育能力,这种影响的可逆性尚不清楚。

 

儿科使用

 

尚未确定 Welireg 在 18 岁以下儿科患者中的安全性和有效性。

 

默克对癌症的关注

 

我们的目标是将突破性科学转化为创新的肿瘤药物,以帮助全球癌症患者。在默克,为癌症患者带来新希望的潜力推动了我们的目标,支持我们的癌症药物的可及性是我们的承诺。作为我们对癌症的关注的一部分,默克致力于探索免疫肿瘤学的潜力,这是业内最大的开发项目之一,涵盖 30 多种肿瘤类型。我们还通过战略收购继续加强我们的投资组合,并优先开发几种有潜力的肿瘤候选药物,这些候选药物有可能改善晚期癌症的治疗。有关我们的肿瘤临床试验的更多信息,请访问 www.merck.com/clinicaltrials。

 

关于默克

 

130 年来,默克(在美国和加拿大以外被称为 MSD)一直在为生命发明,为世界上许多最具挑战性的疾病提供药物和疫苗,以追求我们拯救和改善生命的使命。我们通过影响深远的政策、计划和合作伙伴关系增加获得医疗保健的机会,以此证明我们对患者和人口健康的承诺。今天,默克继续走在预防和治疗威胁人类和动物疾病的研究的最前沿——包括癌症、艾滋病毒和埃博拉等传染病以及新出现的动物疾病——因为我们渴望成为首屈一指的研究密集型生物制药公司在世界上。如需更多信息,请访问 www.merck.com 并通过 Twitter、Facebook、Instagram、YouTube 和 LinkedIn 与我们联系。

 

美国新泽西州凯尼尔沃思默克公司的前瞻性声明

 

Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA(“公司”)的本新闻稿包括 1995 年美国私人证券诉讼改革法案安全港条款所指的“前瞻性陈述”。这些声明基于公司管理层当前的信念和期望,并受到重大风险和不确定性的影响。对于管道产品,无法保证产品将获得必要的监管批准或证明它们将在商业上取得成功。如果基本假设被证明不准确或风险或不确定性成为现实,实际结果可能与前瞻性陈述中所述的结果存在重大差异。

 

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