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寻找肺癌新分子靶向药物出现所需的多个驱动基因

    对于非小细胞肺癌 (NSCLC),今年的美国临床肿瘤学会 (ASCO 2021) 上报告了各种分子靶向药物。

 EGFR-TKI 有望作为 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的术后辅助治疗有效,但与化疗相比,第一代 EGFR-TKI 吉非替尼显着提高了生存率。 Phase 3 IMPACT/WJOG6410L 试验认为没有这种东西。

 对于晚期非小细胞肺癌,amivantamab(一种针对 EGFR 和 MET 的双特异性抗体)和 lazertinib(一种第三代 EGFR-TKI)的组合已被证明可作为奥希替尼恶化后的有效治疗。此外,莫博替尼(TAK-788)治疗EGFR外显子20插入突变NSCLC的1/2期研究首次公布了总生存期(OS)结果。
 
 对日本正在等待批准的 RET 抑制剂 selpercatinib 的 RET 融合基因阳性 NSCLC 检测的更新分析,以及 KRAS G12C 抑制剂 sotorasib 用于 KRAS G12C 突变 NSCLC 的报告。ALK 抑制剂艾乐替尼的 3 期 J-ALEK 试验公布了最终 OS 结果,显示与克唑替尼无显着差异。

 

在不再及时检测四个基因的情况下
 我们已经处于从最初治疗开始调查患者基因异常并使用基于它们的药物的时代,但由于 RET 抑制剂将很快在日本上市,因此将通过单基因测试来测试四个基因。只是测量(EGFR, ALK、ROS1、BRAF)是不够的。RET抑制剂在改善预后方面非常有效,因此如果错过了RET融合基因,将极大地影响患者的生存。

 我认为 KRAS 的评估尚未到来,但情况正在接近,需要在初始治疗中检查至少包括 RET 的多重测试。看着ASCO的这个公告,我觉得我无法以多重测试很难找到的借口,我不应该再拖延了。

比较吉非替尼与化疗作为辅助治疗的 IMPACT 试验
 首先,我想参加EGFR-TKI的IMPACT测试(摘要编号8501)。我从一开始就参与了这个考试,当结果出来的时候,我说我们可能不活跃,所以我对今年 ASCO 的宣布深有感触。不幸的是,因为它是在网络上举行的,我无法在芝加哥看到吹田德州会医院的 Hiroto Tada 医生在舞台上做演讲。

 该试验没有预期的那么有效,因此结果并不积极,但我认为在考虑使用奥希替尼进行术后辅助治疗的 3 期 ADAURA 试验时,它提供了一些提示。

 IMPACT 试验作为 EGFR 突变阳性(del19 或 L858R)完全切除的 II-III 期 NSCLC 患者的术后辅助治疗优于吉非替尼(2 年)化疗(顺铂 + 长春瑞滨)。这是一项测试验证了性别(图1)。主要终点是中央判断的无病生存期(DFS),次要终点是 OS。

 中位观察期为70.1个月,吉非替尼组的中位DFS为35.9个月,化疗组为25.0个月,吉非替尼组更长,但风险比为0.92和p = 0.63(图2) . Kaplan-Meier 曲线跨越 4 到 5 年。吉非替尼组的 2 年 DFS 率为 63.7%,5 年 DFS 率为 31.8%。

 两组均未达到中位 OS,风险比为 1.03,p = 0.89(图 3)。吉非替尼组 5 年生存率为 78.0%,化疗组为 74.6%。II 至 III 期的 5 年生存率为 50% 至 60%,因此两组均表现良好。

 67% (47/65) 的吉非替尼组和 93% (58/62) 的化疗组接受了 TKI 进行复发后治疗。在试验中,很少有人在复发后使用奥希替尼,但由于试验本身是旧的,我认为事件发生在奥希替尼被批准和使用的时间之前......

从 IMPACT 测试的结果中可以看出什么
 最初,我在计划我的研究时,就知道 TKI 最终会产生抗药性和无效性,因此我假设即使 DFS 获胜,OS 也会失去很多稻田。因此,结果 OS 没有太大差异是好的。但是,当我查看 DFS 时,我认为有很多 5 年后删失的情况,而化疗组的曲线在某个点没有下降,而吉非替尼没有那个功效,曲线下降了。接受顺铂+长春瑞滨治疗的患者或许可以预防复发,推测单靠TKI并不能完全预防复发。换句话说,从这里可以看出,化疗和 TKI 是异质治疗。

 如果在患者生命中的某个时刻,TKI 是一种在一年内效果很好的药物,那么该年的价值可能在复发后立即达到最高。我认为在术后辅助治疗中使用 TKI 的风险是它们只会在没有克隆不复发的那一年产生耐药性。
 
 所以我想我可以在某个地方赶上化疗组,但我认为五年早了一点。由于2年的DFS率超过60%,到2年的时候好像已经有30%以上的人耐药了。

如果 EGFR-TKI 用作术后辅助治疗,则奥希替尼
 在 ADAURA 试验中,奥希替尼和安慰剂作为术后辅助治疗的比较表明,奥希替尼的给药显着延长了 DFS(分层风险比 0.21,ASCO 2020)。ADAURA 试验招募了接受或不接受辅助化疗的患者,但两种情况下的 DFS 风险比都很好(风险比为 0.18 和 0.23)。尚未报告 OS 结果。

 如果根据 IMPACT 测试的结果进行解释,则可能会认为操作系统也可能赶上 ADAURA 测试。但是,IMPACT 试验是来自日本的数据,是 TKI 在免费后处理的环境下可以使用多年的情况的结果。日本的医疗环境和ADAURA研究的全球环境是有区别的,在参与ADAURA研究的国家,奥希替尼复发时不能这么随意使用,所以我认为OS不会赶上。我相信奥希替尼的术后辅助治疗是有价值的,因为它极大地延迟了复发,即使最终 OS 没有显着差异。

 ADAURA 试验可以延迟脑转移的发生也很重要。由于ADAURA研究没有定期检查大脑,安慰剂组脑转移患者很可能出现抽搐、瘫痪等症状。不过,也只是拖延而已,如果是这样,也有人说要继续使用奥希替尼3年不停。然而,三年后,患者在手术后恢复社交生活时会希望使用不太可能导致脑转移的治疗方法。我认为这是值得的,因为 osimertinib 可以防止脑转移被那个人严重损害,即使只有三年。

 当我开始 IMPACT 考试时,我没想到 10 年后世界会发生如此大的变化。我们从IMPACT试验中学到了科学理念,但在奥希替尼可以用于临床的时代,更不用说ADAURA试验的结果了,如果TKI的术后辅助治疗是奥希替尼,我想会的。

奥希替尼后,amivantamab和lazertinib联合全能者表现良好
 以下是关于晚期非小细胞肺癌的分子靶向药物。1 期CHRYSALIS 试验表明,EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌采用抗 EGFR 和 MET 的双特异性抗体 amivantamab 和第三代 EGFR-TKI (摘要)第 9006 号拉泽替尼的组合进行治疗。Amivantamab 也是一种对 EGFR 外显子 20 插入突变阳性 NSCLC 感兴趣的药物。

 迄今为止,化疗已成为继奥希替尼之后的标准治疗方法。然而,虽然有效,但没有一个有高证据,我也没有意识到它是高度有效的。继续上面的话题,奥希替尼后很多患者都有潜在的脑转移和脑膜炎,在化疗过程中,肿瘤前的髓膜变小。重启奥希替尼。因此,在奥希替尼之后,您需要使用可以控制脑转移的药物。

 比如对于MET高扩增(MET high)的患者,最初考虑单用MET抑制剂,但没有取得好的效果,目前正在研发奥希替尼+MET抑制剂。.. MET抑制剂savolitinib的2期SAVANNAH试验和Tepotinib的2期INSIGHT 2试验都是相继加入奥希替尼的策略。

 在这项对 CHRYSALIS 试验的分析中,一组接受奥希替尼治疗但未接受化疗的患者(45 名患者)的明确缓解率为 36%(95% 置信区间:22-51)和缓解持续时间(DOR )中位数为 9.6 个月(95% 置信区间:5.3-NR)。在奥希替尼(第三代EGFR-TKI)+α的数据中,我认为这个结果在所有人中都是极好的。我不知道这是 MET 抑制的效果还是联合使用的优点,但我觉得阿米坦坦作为奥希替尼之后的策略绝对处于领先地位。

 通过使用ctDNA或组织的下一代测序仪(NGS)进行基因分析确定为EGFR / MET相关耐药的17名患者中,8名有反应,反应率为47%和DOR。中位数为10.4个月(图4) )。另一方面,在未确定为 EGFR/MET 相关耐药的 28 名患者中,有 8 名出现了反应,所有患者的耐药机制均未知。

 IHC 方法的进一步分析显示,IHC 阳性患者(EGFR 和 MET H 评分为 400 或更高)的反应率高达 90%(10 分中的 9 分),中位 DOR 为 9.7 个月,中位数为PFS 为 9.7 个月,为 12.5 个月(图 5)。相比之下,IHC 阴性患者的反应率为 10%(十分之一)。这表明,即使无法通过遗传分析进行评估,也可以识别对 IHC 方法有反应的患者。

 然而,实际上,执行 IHC 方法需要一定量的样品。我们在 INSIGHT2 和 SAVANNAH 试验中,但很少有人使用奥希替尼作为一线治疗可以进行支气管镜活检,必须进行视频辅助胸腔镜手术 (VATS) 肺活检,肺部病变无法切除。此外,也有一些研究在血液样本中检测到MET高,但MET高并不容易被检测到。

 在这种情况下,使用一种在没有证明 MET 高的情况下不能使用的药物作为一种策略将更加困难,比在没有 T790M 的情况下使用奥希替尼更困难。因此,我认为所有来者超过30%的反应率和二线治疗约10个月的DOR作为一种治疗是积极的结果。由于我没有参与研究,我没有感觉到任何副作用,但是从数据来看,它是一种毒性低得惊人的抗体药物,所以我认为它会是一个适合所有人使用的药物而不是选择高 MET 表达的患者。

经治疗的 EGFR 外显子 20 插入突变阳性莫博塞替尼 OS 24 个月
 具有 EGFR 外显子 20 插入突变的 NSCLC 需要与外显子 19 缺失突变或外显子 21 L858R 替代突变不同的治疗。在一项针对该外显子 20 插入突变研究小分子 TKI mobocertinib ( TAK-788 ) 的 1/2 期研究中,首次报告了 OS 结果,中位观察期为 14.2 个月 (1)。摘要编号 9014 .

 28% 的 EGFR Exxon 20 插入突变阳性患者(PPP 队列:114)接受过铂类化疗,每天一次接受 160 mg 莫博塞替尼。虽然低(95% 置信区间: 20-37),中位 DOR 在 17.5 个月时非常好(95% 置信区间:7.4-20.3)(图 6)。中位 PFS 为 7.3 个月(95% 置信区间:5.5-9.2),中位 OS 为 24.0 个月(95% 置信区间:14.6-28.8)。

 在验证吉非替尼一线治疗的 IPASS 试验中,最终分析中的中位 PFS 约为 10 个月,中位 OS 约为 22 个月。mobocertinib的主要突变结果接近第一代EGFR-TKI的结果,所以我认为它作为第一个驱动突变的分子靶向药物是一个可以接受的数字。

 基于这一结果,莫博替尼被指定为在美国接受铂类化疗的EGFR外显子20插入突变阳性NSCLC新药申请的优先审评。

 此外,该研究还检测到 30 多种变异,主要变异 ASV、SVD 和 NPH 患者的缓解率为 32%(47 名患者),其他患者(48 名患者)的缓解率为 25%。外显子 20 环附近插入(70 人)的响应率为 29%,环外插入(24 人)的响应率为 25%。所以总的来说,他说变体之间没有区别。

 或许在这一点上,我们不会为了尽可能扩大市场而缩小变体,但我们预计,通过分析每个变体进行一线治疗,有缩小变体的可能。

 在副作用方面,我认为比一代吉非替尼严重,与二代阿法替尼排名相同。PPP 队列中的 3 级腹泻率为 21%,因此它是一种需要管理的药物。同时,mobocertinib对EGFR野生型也有效,所以为了克服外显子20插入突变,我们必须准备好我们在第二代曾经考虑过的对EGFR野生型的副作用。我认为是。

外显子 20 插入突变有两种药物,amivantamb 和 mobocertinib
 Amivantamab和mobocertinib已经出现了外显子20插入突变,但是像MET抑制剂capmatinib和tepotinib,或者吉非替尼和厄洛替尼,我觉得数据没有那么优劣。

 amivantamab于今年 5 月在美国加速上市。amivantamab 的反应率为 40%(95% CI:29-51),中位 DOR 为 11.1 个月(95% CI:6.9-NR)(WCLC 2020)。Amivantamab和mobocertinib都有少量病例,但不同的是mobocertinib的DOR更长。另外,由于注射剂和口服制剂存在差异,在新型冠状病毒感染蔓延时口服制剂更有帮助,每两周注射一次阿米坦布可能是一种负担。最好能同时使用这两种药物,因为这两种药物的作用可能有所不同。

 因此,可以说在EGFR外显子20插入突变二线治疗后出现了治疗药物。然而,一线治疗仍然未知。分子靶向药物发展的总体情况是,一线治疗的反应率至少应该在40%到50%之间。根据这一点,有可能将其用于一线治疗或成为二线治疗。我认为企业现在正在竞争要么丰富市场并缩小市场以提高响应率,要么扩大目标并以批准为目标。