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日本前列腺癌治疗策略随着新 AR 靶标药物的早期使用而改变

三种新的 AR 靶标药物均显示 OS 延长作用
 已经证实新的激素疗法可以延长 nmCRPC 的 OS。在 ASCO 2020 上报告了新的 AR 靶标药物恩杂鲁胺、阿帕他胺和达洛他胺对 OS 的延长作用。

 首先,在基线 PSA 值为 2 ng/mL 或更高且 PSA 倍增时间 (PSADT) 为 10 个月或更短的患者中,恩杂鲁胺在 nmCRPC 的 3 期 PROSPER 试验中进行了评估。将恩杂鲁胺联合雄激素剥夺治疗(ADT)组(恩杂鲁胺组)与 ADT 和安慰剂组(安慰剂组)的无转移生存期(MFS)和次要终点进行比较。下一个终点显着延长。

 在最终的 OS 分析中,恩杂鲁胺组的中位时间为 67.0 个月,安慰剂组为 56.3 个月,风险比为 0.73(95% 置信区间:0.61-0.89),p = 0.001(CN Sternberg, et al. ASCO 2020)摘要编号 .5515,N Engl JMed 2020;382:2197-206)。

 在一项 3 期 SPARTAN 试验中,通过 nmCRPC 在接受 ADT 后 PSADT 不超过 10 个月的患者中评估了 Apartamide。加用阿帕酰胺组(阿帕酰胺组),阿帕酰胺组主要终点的MFS和次要终点的OS显着长于ADT加安慰剂组(安慰剂组)。它完成了。

 最终 OS 分析显示 appartamide 组的中位时间为 73.9 个月,安慰剂组为 59.9 个月,风险比为 0.78(95% 置信区间:0.64-0.96),p = 0.0161,14 个月的延长appartamide 组(EJ Small 等人。ASCO 2020 Abstract No.5516,Matthew R. Smith 等人。Eur Urol 2021;79:150-8)。

 Daroltamide 继 enzalutamide 和 appartamide 之后,在 nmCRPC 的 3 期 ARAMIS 试验中对 PSADT 10 个月或更小的患者进行了评估。据报道,与接受 ADT 和安慰剂的组(安慰剂组)相比,接受达洛他胺加 ADT 的组(达洛他胺组)的主要终点的 MFS 和次要终点的 OS 显着延长。

 在最终的 OS 分析中,达洛鲁胺组和安慰剂组均未达到中位数,风险比为 0.69(95% 置信区间:0.53-0.88),p = 0.003。达洛他胺组的 3 年总生存率为 83%,安慰剂组为 77%(图 1)(K. Fizazi 等人 ASCO 2020 Abstract No. 5514, N Engl JMed 2020; 383: 1040-9) ……

 报告了三种药物中每一种的 OS 结果,证明了早期使用的长期存活率。我们同意并且我认为有共识,所以我认为针对 nmCRPC 的新 AR 靶标药物是一个重要的选择。

 然而,似乎只有不到 50% 的患者实际上接受了 nmCRPC。我认为在很多情况下,选择了传统的 ADT 或比卡鲁胺和氟他胺等老式激素。原因是 nmCRPC 没有任何症状,只是 PSA 水平升高。

 还有副作用的问题。Daroltamide副作用很少,但是enzalutamide和appartamide有一些副作用,所以nmCRPC没有任何症状,你可以感觉到矛盾,比如为什么要服用有副作用的药物来维持QOL。我想有很多情况。此外,两者都是昂贵的药物。这可能是瓶颈,但需要正确认识操作系统的扩展效果。

nmCRPC 推出新的 AR 靶标药物而不会错过时机
 我在讲座等上讲的是在进行激素治疗时每3个月测量一次PSA水平,如果超过2.0 ng / mL,则该图像对于成功使用新的AR靶标药物是必要的。让我们来看看一张图片。确保 CT 或骨闪烁扫描没有转移。大约 50-60% 接受手术或放射治疗作为初始治疗的患者出现 PSA 复发,然后在激素治疗期间复发。我希望每个人都认识到在没有转移的情况下测量 PSA 水平并快速找到它们的重要性。

 我认为 2.0 ng/mL 的 PSA 值还没有得到那么多认可。然而,即使在初始治疗后PSA水平升高的情况下,其特征在于即使PSA水平低也有发生转移的趋势。即使PSA水平为2.0-3.0 ng / mL,也可能发生骨转移,nmCRPC中约有30%的此类高危病例。对于PSADT,所有试验的标准都是10个月或更短,但实际上,要小心,尤其是6个月或更短。

 如果PSA值超过2.0 ng/mL,进行影像学检查,如果没有转移,则判断为nmCRPC,从3种新的AR靶点药物中选择给药。如果发现转移,可选择恩杂鲁胺、阿维拉特隆、多西他赛或镭 223,它们也可用于 mCRPC。

 关于三种新的AR靶点药物的正确使用,恩杂鲁胺是一个也可以用于mCRPC的药物,疲劳和胃肠道症状等副作用很强,所以我稍后会保存。我们经常被问到是先使用阿帕他胺还是达洛他胺,但有各种并发症的人和老年人可能更喜欢达洛他胺。如果你是一个相对年轻且精力充沛的nmCRPC,你可能会先于appartamide。

 但是,有报道说appartamide引起大量出疹,并且发生在50%的日本人身上,所以有必要告知患者。应建议患者及其家属在使用阿帕酰胺时注意皮疹的出现,因为可能会发生严重的皮肤病,例如中毒性表皮坏死松解症 (TEN) 和 Stevens-Johnson 综合征。

 如果您确定您患有 nmCRPC 并使用阿帕他胺或达洛他胺,并且 PSA 水平没有停止上升,您可以改用您没有服用的其他药物。例如,您可以先服用阿帕他胺,一旦出现皮疹就停药,当您平静下来后改用达洛他胺。

 当我开始使用新的 AR 靶标药物时,我最初每月测量我的 PSA 水平。由于长期处方可能不可能,我们每个月都会去门诊看看副作用的发生,如果PSA水平稳定,我们会每三个月测量一次。PSA水平没有上升的事实对患者来说是一种极大的缓解并提高了生活质量。对患者口服药物的依从性也不错。

 对于 nmCRPC,在正确的时间开始治疗很重要。在成为 mCRPC 之前使用新的 AR 靶向药物并尽可能延长 OS,这是之前研究得出的结论。通过尽可能延长转移时间,可以维持患者的生活质量。

mCRPC的治疗是从转移的外观模式考虑的
 从 nmCRPC 转变为 mCRPC 时的治疗根据转移的出现模式进行划分。如果内脏转移或骨转移出现迅速,建议多西他赛化疗。另一方面,如果缓慢转移,如骨转移,只出现在少数地方,我会使用阿比特龙或镭 223。

 在 CARD 研究中,曾接受多西他赛治疗并在新的 AR 靶向药物(阿维拉隆、恩杂鲁胺)给药后 12 个月内出现进展的 mCRPC 患者,将抗肿瘤药物卡巴他赛作为三线治疗。诊断影像显示与接受另一种新型 AR 靶向药物(阿维拉琼、恩杂鲁胺)的组相比,无进展生存期 (rPFS) 显着增加(R. de Wit 等人 ESMO)。2019 LBA13,N Engl J Med 2019;381: 2506-18)(图 2)。

 如果早期使用新的 AR 靶向药物并出现转移,此时将优先进行化疗。

 另一种选择是 PARP 抑制剂奥拉帕尼,适用于 BRCA 突变阳性远处转移的 CRPC。

 在第 3 期 PROfound 试验中,被一种新型 AR 靶向药物(恩杂鲁胺或阿维拉特)加重的 mCRPC 是与同源重组修复(HRR)相关的 15 个基因之一,包括 BRCA1/2 和 ATM。与医生选择的新型 AR 靶向药物(恩杂鲁胺或阿维拉特)相比,rPFS 延长(M. Hussain 等。ESMO 2019 摘要编号 LBA12。PR)(图 3)。

 测试 BRCA 突变是一个好主意,如果阳性,则使它们在多西他赛前后可用。日本泌尿学会认为,这项检查应该在 mCRPC 进行,在转移的某个时间点。由于它可以在施用一种新的 AR 靶标药物后进行测试,因此它可以在比其他癌症类型更早的阶段进行。阳性率在 10% 左右,所以如果是阴性,我认为像以前一样在多西他赛之后施用卡巴他赛是很常见的。

 癌症免疫治疗剂 (IO) 目前也在 mCRPC 中落后。IO 作为单一代理是困难的,并且是理想的组合。我做过很多临床试验,但我认为未来的策略是在第二次治疗后将IO与化疗结合,或者将IO与另一种新的AR靶点药物结合......

 在MSI-H的情况下,IO可以用在医保上,但是出现频率低,目前我只经历过两次。对于 MSI-H,可在化疗之前和卡巴他赛之前使用派姆单抗。