作为HER2非阳性晚期胃癌、食管胃交界处癌和食管腺癌的一线治疗，抗PD-1抗体纳武单抗和化疗的联合治疗与单独化疗相比具有总生存期（OS）和延长3 期研究 CheckMate-649 报告了无进展生存期 (PFS)。在 6 月份在线举行的美国临床肿瘤学会（ASCO 2021）上，宣布其在地区、年龄和 PD-L1 表达（TPS）等亚组中的有效性得到证实。

　此外，对于尚未接受治疗的晚期 HER2 阳性胃癌和食管胃交界处癌，使用标准治疗方法曲妥珠单抗和抗 PD-1 抗体帕博利珠单抗联合使用可获得高缓解率。 KEYNOTE-811 试验的中期分析显示，这是一项 3 期试验。癌症免疫疗法（IO）已被证明对 HER2 阳性晚期胃癌有效，帕博利珠单抗已在美国迅速获批用于 HER2 阳性胃癌。

日本爱知癌症中心副主任、药物治疗部主任、门诊化疗中心主任Kei Muro先生解释了这些检查结果的解释和未来需要注意的事项。

纳武单抗+化疗一线治疗延长各亚组OS

　CheckMate 649 试验和 ATTRACTION-4 试验（一项针对亚洲人的 3 期试验）均已获得积极结果，该试验验证了 IO + 化疗对晚期胃癌的疗效。在 CheckMate 649 试验中，据报道，与单独化疗相比，PD-L1 CPS（联合阳性评分）5 或更高的患者的 OS 和 PFS 显着延长，这是主要终点。OS 和 PFS 亚组分析的结果和提供了所有随机患者的 QOL。

　CheckMate 649 是一项随机、多中心、开放标签的 3 期研究，针对未经治疗的 HER2 非阳性晚期胃/食管胃交界处癌和食管腺癌患者。我们将纳武单抗与化疗（XELOX、FOLFOX）、纳武单抗与抗 CTLA-4 抗体易普利姆玛以及单独化疗作为对照组进行了比较。

　根据去年公布的最短观察期 12.1 个月的结果，在 CPS 5 或0.71（98.4% 置信区间：0.59-0.86）和 p <0.0001 的危险比表明纳武单抗 + 化疗组明显更好。纳武单抗加化疗组的中位 PFS 为 7.7 个月，仅化疗组为 6.0 个月，风险比为 0.68（98% 置信区间：0.56-0.81），p <0.0001。

　在所有随机分组的患者中，纳武单抗 + 化疗组的 OS 也明显更好，纳武单抗 + 化疗组的中位 OS 为 13.8 个月，仅化疗组为 11.6 个月，风险比为 0.80 (99.3%)。置信区间：0.68-0.94），p = 0.0002（图 1）。纳武单抗加化疗组的中位 PFS 为 7.7 个月，仅化疗组为 6.9 个月，风险比为 0.77（95% 置信区间：0.68-0.87）。与对照组相比，纳武单抗组的 OS 和 PFS 均显着改善。

   所有患者的亚组分析显示，纳武单抗加化疗组在所有亚组中均占优势（图 2）。肿瘤细胞中PD-L1表达（TPS）<1%的患者的风险比为0.85，PD-L1表达（TPS）≥1%的患者的风险比为0.57。TPS 是一个分层因素，但试验将终点从 TPS 更改为 CPS 5 或更高的中间值。因此，从这个TPS的结果来看，我不能说它很强，但由于几乎没有涵盖小于1%和1%或更高的95%置信区间，因此TPS似乎对OS有一些影响。尽管如此，可以说 TPS 为 1% 或更高时，OS 明显增加到仅化疗组。

纳武单抗加化疗组的缓解率 (ORR) 为 58%，仅化疗组为 46%，所有患者的完全缓解率 (CR) 分别为 10% 和 6%（图 3）。在所有患者中，纳武单抗加化疗组的中位缓解持续时间 (DOR) 为 8.5 个月，而仅化疗组为 6.9 个月。CPS≥5，纳武单抗+化疗组缓解率为60%，CR率为12%，单纯化疗组缓解率为45%，CR率为7%，中位反应持续时间为nivolumab+化疗，已有报道治疗组为9.5个月，化疗组为7.0个月。

是否应在 PD-L1 表达率的适当截止值下进行纳武单抗治疗？

另外，这次CPS对PD-L1表达率的分析结果也已经公布了，不过我觉得这个结果很难理解。对于 OS，CPS <1 患者的非分层风险比为 0.92，1 级及以上为 0.76，小于 5 级为 0.94，5 级及以上为 0.70（图 4）。如果 CPS 的 PD-L1 表达是真正的生物标志物，则小于 CPS 1 的风险比应比小于 CPS 5 的风险比更接近 1。

PD-L1当然是影响疗效的一个因素，我认为它也可以作为一个生物标志物。从这个测试的结果来看，我认为说它是一种生物标志物，足以为 PD-L1 表达率设置适当的截止值并选择是否治疗，这是一种微妙的说法。

　这是因为在向美国食品药品监督管理局（FDA）申请批准nibolumab+化疗时所附文件报告了一个分层风险比，小于CPS 1和分层风险，该比例为0.85（95%置信区间： 0.63-1.15)，且低于 CPS 5，分层风险比为 0.94（95% 置信区间：0.78-1.14）。此外，CPS 1 及以上为 0.77，5 及以上为 0.71。

　因此，即使有分层因素，低于 CPS 1 的结果也比低于 CPS 5 的结果要好。仅从风险比来看，CPS 1-5 的人群与低于 CPS 1 的人群相比，nivolumab 的添加效应最小。这表明大约 340 名 CPS 1 和 CPS 5 之间的患者的 OS 可能非常差。换句话说，我认为关于 PD-L1 表达作为生物标志物而不是逐步表达的有效性存在争议。

　即使低于 CPS 1，分层风险比也可能为 0.85，这表明 FDA 批准了纳武单抗联合化疗，而不管 PD-L1 表达如何。

　从PFS来看，纳武单抗+化疗在CPS大于等于5或大于等于1的情况下肯定是有效的，而且危害不大，不能给CPS小于1的人服用。因此，作为生物标志物，我认为其意义与在没有EGFR基因突变的非小细胞肺癌病例中进行EGFR-TKI或在RAS基因突变的结直肠癌病例中使用抗EGFR抗体药物的问题完全不同。增加。

　nivolumab 和 pembrolizumab 测试中的 PD-L1 阳性率不同。在本次测试中，CPS 1 或更高占总数的 80%，CPS 5 或更高占 60%（图 4）。另一方面，在比较帕博利珠单抗单药治疗和化疗作为二线治疗的 KEYNOTE-061 研究中，592 名患者入组，395 名患者 CPS 1 或更高，比例超过 60%。nivolumab 检测的 PD-L1 阳性率高于 pembrolizumab，可能是由于抗体不同。Nivolumab 使用一种称为 28-8 的抗体，而 pembrolizumab 是 22C3。有增加阳性率的趋势，因为28-8染色更强烈。

使用纳武单抗 + 化疗作为一线治疗是有意义的

　在日本、韩国和台湾的 3 期试验的 ATTRACTION-4 试验中，nivolumab 加化疗组的 PFS 优于单纯化疗组，但 OS 无显着差异。此外，日本亚组的风险比不佳。参加 CheckMate 649 研究的大多数亚洲人是中国人，占 25%。与两个测试一致，还有一个额外的 PFS 和响应率。这种添加导致 QOL 的改善和 CheckMate 649 试验恶化的时间延长。因此，我的结论是，将纳武单抗+化疗作为一线治疗可能是有意义的。

　在美国，无论PD-L1表达如何，nivolumab+化疗都得到了所有人的认可，未来NCCN指南的描述可能会发生变化。近日，纳武单抗+化疗在韩国获批。那么日本呢？例如，继美国之后，pembrolizumab 被批准作为晚期食管鳞状细胞癌的二线治疗。在 KEYNOTE-181 试验的最终分析时，主要分析对象中 CPS ≥10 的患者的 OS 显着改善，但在鳞状上皮癌患者和 ITT 人群中没有显示出优势。但由于最终分析后没有反映2例死亡病例，因此重新分析了OS。结果，即使在 CPS 10 或更高时也没有显示出显着差异，并且在所有终点都没有观察到优势，导致研究结果为阴性。然而，对 CPS 为 10 或更高的鳞状细胞癌进行了探索性分析，终点未发现该设置，并根据结果，FDA 批准了它，日本也以同样的方式批准了它。

　在 CheckMate 649 研究中，CPS 5 或更高也是主要终点，但实际上并没有数据支持。另一方面，在 ATTRACTION-4 研究中，OS 并未显示出优势，即使在日本亚组中也无法赢得 IO + 化疗，因此不能得到所有来者的认可，但会在 CPS 5 或更高，这是一个取舍。我也喜欢。

　但是，与CPS 1和CPS 10不同，CPS 5很难判断，并且非常担心判断结果会因病理学家而异。老实说，CPS 5是PD-L1审批条件的一个临界值，很模糊，可能不是真正的逐步变化的生物标志物。我在想。我想知道如果网站不是全部来的，是否会很混乱。最重要的是，有人担心无法与美国等国进行国际联合临床试验，韩国将在亚洲占据主动。