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日本免疫治疗时代肝细胞癌治疗新进展

 在以分子靶向药物为主的晚期肝细胞癌治疗中,免疫检查点抑制剂atezolizumab与血管生成抑制剂贝伐珠单抗的联合治疗于去年获批为一线治疗药物,免疫治疗时代进入全面展开。也有报道称,对于以经导管动脉化疗栓塞(TACE)为标准治疗的中期肝细胞癌,联合分子靶向药物治疗可提高生存时间。

 

 在 2021 年 6 月召开的第 57 届日本肝脏学会年会的特邀报告上,近畿大学医学院胃肠病学首席教授工藤正敏做了题为“肝细胞癌治疗的最新进展”,晚期肝细胞癌的最新进展。有关癌症治疗、中期肝细胞癌治疗和早期肝细胞癌术后辅助治疗的信息。

 

肝细胞癌领域首个获批的免疫疗法

 

 自 2009 年索拉非尼获批以来,晚期肝细胞癌的治疗主要在分子靶向药物上取得进展。2017年瑞戈非尼、2018年乐伐替尼、2019年雷莫芦单抗、去年卡博替尼获批,使得多个靶向药物得以使用。2018年,免疫检查点抑制剂(ICI)pembrolizumab获批用于部分肝细胞癌(MSI-High),而atezolizumab加贝伐珠单抗自去年开始可用于一线治疗。

 

 有两种类型的肝细胞癌,一种是 ICI 起作用的,另一种是 ICI 不起作用的。肝细胞癌的免疫类分类分为膨胀性热肿瘤和非炎症性肿瘤(Pinyol R, et al. Clin Cancer Res 2019)。在非炎症性肿瘤中,免疫排斥亚型约占肝细胞癌的30%,背景是染色体异常和WNT/CTNNB1突变等基因异常,ICI无效。... 相反,大约30%是ICI有效的类型,有T细胞、巨噬细胞、PD-1信号转导、IFN特征表达的增强,单独ICI有效,但T细胞耗竭等,在压制性环境中,单独的 ICI 是无效的。

 

 关于癌症免疫系统,“当激活的 T 细胞以免疫反应攻击癌症时,它们会产生 IFNγ并诱导 PD-L1,也就是说,免疫反应最终会诱导免疫逃逸,”Kudo 说。重要的是,他说,“PD-L1 的表达是免疫微环境中存在 CD8 阳性 T 细胞的证据。”

 

 根据肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 和免疫抑制分子 PD-L1 的表达,将免疫微环境分为四类(Teng M, et al. Cancer Research 2015)。TIL和PD-L1表达的类型即使单独使用ICI也有效,但是当PD-L1不表达时,“因为微环境受到抑制”,单独使用ICI是不够的,使用a分子靶标药物组合。

 

 据工藤介绍,2018 年获得诺贝尔医学奖的艾莉森表示,“单独使用 ICI 具有持久的效果,但当与分子靶向药物联合使用时,它会使许多患者受益。在 2015 年就已经提到了” (Sharma P. 和 Allison J. Cell 2015)。

 

 在 IMbrave150 3 期试验 (Kudo) 中,Atezolizumab + 贝伐珠单抗“远远超过了 10 多年来一直作为标准治疗的索拉非尼”。与索拉非尼相比,atezolizumab 加贝伐珠单抗显着延长了无进展生存期 (PFS),风险比为 0.59(95% 置信区间:0.47-0.79)。总生存期 (OS) 也显着改善,风险比为 0.58(95% 置信区间:0.42-0.79)(Finn RS 等人 N Engl J Med 2020)。

 

 在纳武单抗一线治疗的三期 CheckMate 459 试验中,OS 风险比为 0.85(95% 置信区间:0.72-1.02),“单独使用 ICI 无法达到的风险比通过加入贝伐单抗。会的。” 根据最近公布的更新,atezolizumab + bevacizumab 组的中位 OS 为 19.2 个月(95% CI:17.0-23.7),索拉非尼组为 13.4 个月(95% CI:11.4-16.9),分层风险。比例为0.66(95% 置信区间:0.52-0.85)和 p = 0.0009(ASCO-GI 2021)。

 

 在atezolizumab加贝伐珠单抗的1b期GO30140试验中,A组88%的肝细胞癌血管侵犯或肝外转移(中位观察期12.4个月)患者为高晚期病例(胆管侵犯、门静脉主瘤栓) [Vp4],肝脏占位率50%以上)也包括在内,但反应率(RECISTv1.1)为35.6%,完全反应(CR)为11.5%,是一个不错的结果。“这项研究的关键是游泳者情节,其中 37 人中有 17 人早期反应,有些人反应超过 6 个月后,”(Lee MS 等人,Lancet Oncol)。2020 年。换句话说,有人提出,既有早期肿瘤缩小的患者,也有反应较晚的患者。

 

 在 GO30140 研究中,Farm F 比较 atezolizumab + bevacizumab 和 atezolizumab 单独治疗肝细胞癌显示贝伐珠单抗对 atezolizumab 的额外影响。“这被认为主要是由于免疫微环境从‘抑制性’转变为‘响应性’以及贝伐单抗的抗血管生成作用,”Kudo 解释说。

 

 癌细胞产生并释放 VEGF(血管内皮生长因子)以促进血管生成。VEGF 还诱导抑制免疫反应的细胞,例如调节性 T 细胞 (Tregs)。VEGFR2在Tregs中表达,当给予抗VEGF抗体药物(贝伐珠单抗)时,它会抑制VEGF的作用,从免疫抑制环境转变为免疫反应环境。

 

 事实上,Arm F 的生物标志物分析显示,贝伐珠单抗仅在免疫抑制微环境(如高 VEGFR2 和高 Treg 中)的额外作用,以及 atezolizumab + 贝伐珠单抗和 atezolizumab 单独在低 VEGFR2 和低 Treg 中的作用。组间 PFS 没有差异( Zhu AX, et al. AACR2020 / Lee MS, et al. Lancet Oncol. 2020)。

 

Atezolizumab + bevacizumab 即使对高危患者也有效

 

 关于响应率,3期IMbrave150研究的更新结果显示,基于RECIST v1.1的响应率为30%,CR率为8%。这高于早先发布的主要分析中 27% 的响应率和 6% 的 CR 率。首次反应的中位时间为 2.8 个月(1.2-9.7 个月),而 CR 的中位时间为 5.7 个月(1.2-11.3 个月)(ASCO 2020)。因此,即使在部分缓解 (PR) 患者和病情稳定 (SD) 患者中,“在控制副作用的同时瞄准 CR 也很重要,”Kudo 说。他还检查了 CR 病例的患者背景,但表示,“达到 CR 的病例没有特殊特征,背景差的患者和背景好的患者都可以达到 CR。”

 

 该研究包括 19% 的高危患者(Vp4,肝脏占有率 50% 或更高,胆管浸润)。阿特珠单抗加贝伐珠单抗组和索拉非尼组高危患者的中位 OS 为 7.6 个月,索拉非尼组为 5.5 个月,风险比为 0.62(95% 置信区间:0.39-1.00)(AACR 2021)。更重要的是,非高危患者的缓解率 (RECISTv1.1) 为 31%,高危患者为 25%,CR 率保持在 8% 和 8% 不变。“我认为这也是一个实际的改变,”工藤说。

 

维持QOL也变得重要

 

 近年来,治疗的有效性不仅强调延长生存期和抗肿瘤作用,还强调维持QOL,美国食品和药物管理局(FDA)发布了患者报告结果措施(2009),要求药物批准。也是。

 

 IMbrave 150 试验还公布了患者报告结果的结果(Finn RS 等人,N Engl J Med 2020)。阿特珠单抗 + 贝伐珠单抗组 QOL 恶化的中位时间为 11.2 个月,索拉非尼组为 3.6 个月,风险比为 0.63(95% 置信区间:0.46-0.85)。... 腹泻、疲劳和疼痛等症状恶化的时间也显着延长。还已经证实,这种生活质量与 PFS 和 OS 相关(Galle PR 等人,Lancet Oncol 2021)。

 

 Lenvatinib 还通过患者报告的结果延长了生活质量恶化的时间(Vogel A 等人,Lancet Gastroenterol Hepatol 2021),与安慰剂相比,ramucirumab 还显着延长了出现症状的时间(Zhu AX)。ESMO 2020 年开放)。

 

Atezolizumab + 贝伐珠单抗是一线治疗的首选

 

 《肝癌实践指南》于 2020 年 12 月在网上进行了修订,推荐阿特珠单抗加贝伐单抗作为一线全身药物治疗。如果索拉非尼或乐伐替尼不适用于自身免疫性疾病等合并症,则建议将索拉非尼或乐伐替尼作为第二选择。美国肝脏研究协会 (AASLD) 和欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 的指南也推荐阿特珠单抗加贝伐单抗作为一线治疗。

 

 然而,“atezolizumab + bevacizumab 并不完美”,并且有患者发展为早期 PD,在 IMbrave150 试验中基于 RECIST v1.1 的 PD 率为 19%。然而,Nivolumab 单药治疗 CheckMate 459 研究的 PD 率为 37%,pembrolizumab KEYNOTE-240 研究的 PD 率为 32.4%,表明联合治疗效果更好。特别是,含有乐伐替尼的治疗的 PD 率较低,pembrolizumab 加乐伐替尼的 1b 期研究的 PD 率为 7.0%,而纳武单抗加乐伐替尼的 1b 期研究的 PD 率为 8.3%(Kudo M. Liver Cancer 2020)。

 

 在 atezolizumab 加贝伐珠单抗的 1b 期研究中,Arm A 没有达到 CR/PR 的中位 PFS,但 PD 的中位 PFS 短至 1.9 个月(Stein SM 等人,2021 年 EASL 峰会)。在OS和PD的情况下,生存期延长效果较差。出于这个原因,“SD 病例应持续到 PD,但在早期 PD 的情况下,应立即开始下一次治疗,”Kudo 说。

 

PD 后高效分子靶向药物 atezolizumab + bevacizumab

 

 维持肝脏储备对于继续治疗很重要。抗PD-1抗体纳武单抗的CheckMate 459研究显示,纳武单抗组肝脏储备评估的ALBI评分一度较差,但后来好于索拉非尼组。在抗VEGFR2抗体ramucirumab的REACH和REACH2试验中,ramucirumab组的ALBI评分与安慰剂组无显着差异。尚无关于atezolizumab + bevacizumab的数据,但由于它是抗体药物和抗体药物的组合,“很有可能保持肝脏储备”(Kudo先生)。近80-90%的atezolizumab加贝伐珠单抗患者可以转入二线治疗。

 

 在 Kudo 等人的一项回顾性观察研究中,ICI 后接受乐伐替尼的患者具有良好的缓解率、PFS 和 OS(Aoki T 等人,Cancers 2020)。非小细胞肺癌中纳武单抗的数据报告称,ICI 在停用 ICI 后与 T 淋巴细胞结合的时间超过 20 周(Osa A 等人,JCI Insight 2018)。出于这个原因,“我认为 ICI 后的乐伐替尼与联合使用具有相同的效果,”Kudo 说。还有,“因为患者背景不同,临床试验不好直接比较”,但比较了乐伐替尼(REFLECT试验)、纳武单抗(CheckMate459试验)、atezolizumab+贝伐珠单抗(IMbrave150试验)作为第一的结果线治疗,ICI 后来的乐伐替尼给药“尽管进行了第 2-4 次治疗,但仍提供了良好的结果”,ICI 给药后的中位 OS 良好,约为 30 个月。

 

 案例介绍到这里。50 多岁的男性,乙型肝炎病毒 (HBV) 阳性肝细胞癌。腹腔镜下切除了一个 2 厘米大小的肝细胞癌。2年后观察到骨转移。骨活检后进行放射治疗,骨病变缩小。之后,给予乐伐替尼,但逐渐进展为PD。由于骨活检显示 MSI-High,因此给予帕博利珠单抗,但 AFP 水平进一步升高。重新服用乐伐替尼后,AFP 水平迅速下降,肿瘤缩小。

 

 骨活检证实 CD4、CD8 和 PD-L1 表达,但 Treg 转录因子 FOXP-3 也高表达。“我认为 ICI 和酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的序列即使在免疫抑制环境中也是有效的,并且获得了与组合相同的效果,”Kudo 说。他说,这不仅限于乐伐替尼,因为瑞戈非尼和雷莫芦单抗等 TKI 具有调节免疫系统的能力,因此在 ICI 后使用它们可能比将它们作为一线治疗更有效。

影响 ICI 效果的 β-连环蛋白突变

 

 β-连环蛋白 (CTNNB1) 基因突变在肝细胞癌中很常见 (29%)。对于 β-catenin 突变,攻击癌细胞的 CD8 阳性 T 细胞没有肿瘤内浸润(Luke J, et al. Clin Cancer Res 2019),因此 ICI 可能无效。

 

 事实上,没有 β-catenin 突变的患者 ICI 的 PD 率为 29%,而具有 β-catenin 突变的患者的 PD 率为 100%(Harding J 等人,Clin Cancer Res. 2019)。无 β-catenin 突变的中位 PFS 为 7.4 个月,有 β-catenin 突变的中位 PFS 为 2.0 个月。另一方面,在索拉非尼的情况下,根据β-连环蛋白突变的存在与否,效果没有差异,“这对于其他分子靶向药物也是如此。” 在 Kudo 等人的研究中,Wnt / β-catenin 通路的激活降低了 ICI 的有效性(Morita M 等人,Liver Cancer 2021)。

 

 β-catenin 突变的肝细胞癌可以通过增强 MRI (EOB-MRI) 进行诊断,这一点已经变得很清楚。当EOB-MRI肝细胞期等压信号呈高信号时,β-catenin突变肝细胞癌的诊断率为80-90%。因此,EOB-MRI 结果将成为预测 ICI 效果的生物标志物,并且考虑将 EOB-MRI 纳入治疗选择中(Kudo M, et al. Liver Cancer 2020)。

 

ICI 对非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 相关的肝细胞癌有效吗?

 

 丙型肝炎病毒(HCV)和乙型肝炎病毒引起的肝炎常进展为肝硬化和肝细胞癌,但近年来,与肝炎病毒无关的非病毒性肝细胞癌有所增加。其中,与非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 相关的肝细胞癌正在增加 (Enomoto H, et al. J Gastroenterol. 2021)。

 

 有人提出,与 HBV 和 HCV 阳性肝细胞癌相比,NASH 相关肝细胞癌对肿瘤抗原的免疫反应可能较低(Inada Y, et al. Hepatology 2019)。也有报道称,在 NASH 中高度表达的 CD8 阳性 T 细胞可能与对癌症抗原具有特异性细胞毒作用的 T 细胞不同。“IL-15 抑制 FOXO1 表达,从而增加非癌症抗原特异性的 CXCR6 阳性 CD8 阳性 T 细胞,”由 NAFLD 肝细胞产生。CXCR6 阳性 CD8 阳性 T 细胞诱导细胞死亡并导致肝损伤(Dudek M 等人,Nature 2021)。

 

 在同时发表的另一篇论文中,在 NASH 小鼠模型中,抗 PD-1 抗体增加了肝脏肿瘤中 CD8 阳性 T 细胞,但并未减少肿瘤数量、增加纤维化和增加肝癌发病率。增加。此外,抗PD-1抗体增加了肿瘤中CD8阳性PD-1阳性CXCR6阳性T细胞的数量。此外,在这篇论文中,在两个 ICI 治疗的肝细胞癌患者的回顾性队列中,“严格源自非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)”的患者比其他背景肝脏的患者更可能 OS 也很差(Pfisher D, et al Nature 2021)。

 

 在 IMbrave150 试验中 atezolizumab + bevacizumab 的中位 OS 为 atezolizumab + bevacizumab 17.0 个月,索拉非尼在一个亚组中为 18.1 个月,该亚组将非病毒性肝细胞癌(如 NAFLD 和酒精性肝病)“混为一谈”。因此,OS 危害比率为 1.05。但对于HBV阳性肝细胞癌,atezolizumab + bevacizumab组的中位OS为19.0个月,索拉非尼组为12.4个月,风险比为0.58,HCV阳性肝细胞癌为24.6个月和12.6个月,其中风险比为 0.43。

 

 “并不是说 ICI 对非病毒性肝细胞癌无效,而是索拉非尼更有效,”Kudo 解释说。造成这种情况的一个原因是,NAFLD 往往会导致低纤维化状态的癌变,分子靶向药物和后续治疗可能具有延长 OS 的作用。在 IMbrave150 试验中,索拉非尼组治疗非病毒性肝细胞癌的 OS 更好,但 atezolizumab + 贝伐珠单抗组的 PFS 和反应率更好。

 

 GO30140 试验中对 Arm F 的亚组分析也显示,对于非病毒性肝细胞癌,atezolizumab 联合贝伐珠单抗组的 PFS 优于 atezolizumab 单药治疗组。

 

 基于这些发现,“ICI可能对纯NASH肝细胞癌无效,但ICI+抗VEGF抗体的作用有无有待进一步研究。” 另外,在实际临床实践中,如果没有组织学诊断,很难对NASH肝细胞癌做出鉴别诊断,如果组织病理学未确诊NASH肝细胞癌,则应从atezolizumab+贝伐珠单抗开始治疗,如果没有效果,应该立即切换到下一个治疗。”

 

 无论背景肝脏如何,乐伐替尼已被证明可改善预后。将530名儿童-Pugh A型不可切除肝细胞癌患者分为NAFLD/NASH组(103例)和肝炎病毒/酒精组(427例)时,中位PFS分别为9.3个月和7.5个月(p)。 0.012),NAFLD/NASH组更好。OS 没有显着差异,但分别为 20.5 个月和 16.9 个月(p = 0.057)(Hiraoka 等人,2021 年科学报告)。

 

中期肝细胞癌先于全身药物治疗

 

 经导管动脉化疗栓塞 (TACE) 已成为巴塞罗那分类 (BCLC) 中期(BCLC B 期)肝细胞癌的标准做法。然而,TACE 的证据是“与没有治疗相比,在没有靶向药物的情况下建立的”,并且没有证据表明药物优先或 TACE 对 OS 更有用。因此,尝试使用分子靶向药物。

 

 一个是研究索拉非尼和 TACE 顺序治疗的 2 期 TACTICS 试验。对不可切除、Child-Pugh 评分≤7 分、TACE 0-2 次、存活肿瘤(肿瘤数≤10,肿瘤直径≤10 cm)的肝细胞癌患者进行或更少)。TACE采用索拉非尼预给药2-3周,“延长TACE与TACE间隔时间”治疗组(索拉非尼组)与单纯TACE组进行比较。索拉非尼组的中位 PFS 为 25.2 个月,单独 TACE 组为 13.5 个月,风险比为 0.59,索拉非尼组的结果更好(Kudo M, et al. Gut2020)。索拉非尼组的中位 OS 为 36.2 个月,单独 TACE 组为 30.8 个月,差异为 5.4 个月,但风险比为 0.861 和 p = 0.40,没有显着差异(ASCO-GI 2021)。

 

 OS之所以没有显着差异的原因是“似乎是由于交叉所致”。单独 TACE 组 76% 的患者进行了后治疗,50% 的患者使用了索拉非尼。由于治疗后对OS的影响不可避免,因此以OS作为终点是有局限性的,美国FDA认为PFS是中期肝癌的一个良好终点。

 

 在中期肝癌中,达不到7个(肿瘤直径总和7个)标准的肝癌TACE治疗效果不充分,据说是不适合TACE的人群。在 TACTICS 试验中,索拉非尼组的中位 PFS 为 22.1 个月,单独 TACE 组为 9.0 个月,中位 OS 为 36.3 个月和 25.0 个月,甚至在高达 7 的标准之外,在索拉非尼组。

 

 在一项比较 lenvatinib 先前剂量与 TACE 的研究中,lenvatinib 组的 OS 明显优于 7 项标准(Kudo M 等人,Cancers 2019)。乐伐替尼组的中位 OS 为 37.9 个月,TACE 组为 21.3 个月,风险比为 0.48,p <0.01。乐伐替尼组的 PFS 也很好,中位 PFS 分别为 16.0 和 3.0 个月,风险比为 0.19,缓解率分别为 73.3% 和 33.3%,乐伐替尼组的肝脏储备维持也很好。从这项研究和 TACTICS 研究的结果来看,“可以看出,分子靶向药物前 TACE 在一定程度上是有效的,”Kudo 说。

 

 作为TACE序列治疗所需的药物治疗要素,工藤先生表示,反应率高,反应时间短,无论肿瘤类型如何,对各种肿瘤都有效,对各种肿瘤都有效。肿瘤类型。提到五点:半衰期短和协同作用(增强TACE治疗效果)。“稍后将需要 TACE,但乐伐替尼作为 TACE 的诱导治疗特别有效,”他说。

 

ABC-Conversion(Atezo / Beva Curative Conversion)也是一种治疗选择

 

 近来,使用ICI的转化治疗已经引起了中期肝癌的关注。在 IMbrave150 试验中,atezolizumab + bevacizumab 组中间阶段亚组的中位 OS 长达 25.8 个月,索拉非尼组为 18.1 个月,风险比 0.64,中位 PFS 分别为 12.6 个月和 8.6 个月,良好风险比为 0.66 . (Finn R, et al. EASL HCC Summit 2021)。此外,atezolizumab + bevacizumab 组的反应率为 44%,这是“强大的肿瘤缩小效果”,“二分之一可能有治愈转化,”Kudo 说。

 

 中期肝癌是“其他癌中的局部晚期癌症,局部晚期癌症的最终治疗目标是无药物CR(真正治愈)”。始终牢记转换的时机,“重要的是要放弃一旦开始药物治疗就继续接受药物治疗的刻板印象,因为与其他癌不同,肿瘤缩小后只会切除肝细胞癌。因为有是治愈性治疗,例如 TACE 和 RFA。”

 

 而对于中期肝癌,“通过缩小肿瘤,同时保持肝脏储备和QOL,并转换为切除、射频消融(RFA)和选择性TACE等治愈性治疗,以无药物、无癌为目标。很重要。”

 

 如果根据 ESMO 指南 TACE 不适合,则应先进行全身药物治疗。AASLD 治疗算法(2020 年更新)还建议对中间阶段进行先前的全身药物治疗,不仅适用于单独的 TACE,还适用于高肿瘤负荷,例如多达 7 个非标准。

 

 许多试验正在进行中,将 TACE 与全身药物治疗在中期肝癌中进行比较。一项比较 TACE + lenvatinib + pembrolizumab 与单独 TACE (LEAP-012) 的测试,一项比较 TACE + nivolumab 与单独 TACE 的测试,一项比较 TACE + atezolizumab + 贝伐珠单抗与单独 TACE 的测试等。“TACE 和 atezolizumab + bevacizumab 的头对头试验正在引起高肿瘤负荷的关注,”Kudo 说。

 

ICI术后辅助治疗的可能性

 

 对于早期肝细胞癌,正在进行一项单组 2 期 NIVOLVE 试验,研究将纳武单抗作为治愈性治疗(切除或 RFA)的术后辅助治疗(Kudo M 等人,ASCO2021)。该研究是在具有中等或更高复发风险且接受切除术 (33) 或 RFA (22) 的肝细胞癌患者中进行的。主要终点是 1 年无复发生存 (RFS) 率。结果,中位观察期为21.3个月,1年RFS率为76.7%,中位RFS为26.0个月,切除术与RFA的RFS无差异。

 

 WNT / β-catenin 相关基因(APC、CTNNB1、TCF7L1、TCF7L2)拷贝数增加的患者的 RFS 比没有的患者更差(p = 0.0003)。当用IHC评估WNT/β-catenin通路的激活时,激活组的RFS明显短于非激活组,IHC高TIL表达组与TIL低表达/Treg表达组相比组。RFS 明显更好。比较复发和非复发病例,PD-L1表达和TIL表达复发较少,但β-catenin突变和Tregs复发较多。出于这个原因,他说,“我们将不得不进行测试,将这些因素考虑在内。”

 

 作为未来的治疗策略,对于同时存在癌症和肝硬化两种疾病的肝细胞癌患者,除了保留治疗效果和肝脏储备外,还要维持生活质量和控制副作用,并进行无药化、彻底的转化治疗。”在 20 个月的 OS 时代,快乐长寿可能是一个关键词,”工藤先生说。