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美国FDA 批准 KRAS 抑制剂 Sotorasib 治疗肺癌被誉为里程碑

几十年来,医生和科学家们都知道,KRAS 基因中的有害突变是数十万人患癌症的根本原因。但直到现在,还没有有效的治疗方法可以抵消突变 KRAS蛋白的致癌作用。5 月 28 日,美国食品和药物管理局 (FDA)加速批准了第一种 KRAS 阻断药物sotorasib (Lumakras)。

 

批准是“非常令人兴奋,毫无疑问。这是整个领域的重大突破,” 美国NCI RAS 计划的科学顾问 Frank McCormick 博士说。多年来,KRAS 被认为是“不可抗拒”的目标。但是对蛋白质生物学的更好理解,再加上新技术,使曾经看似不可能的 KRAS 抑制剂目标成为现实。

 

根据新的批准,索托拉西可用于治疗已扩散到身体附近(局部晚期)或远处(转移)的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。患者之前必须至少接受过一种其他全身性癌症治疗,例如化疗,并且在他们的肿瘤中具有特定的KRAS 突变,称为 G12C。

 

FDA 还批准了两项测试——Qiagen therascreen KRAS RGQ PCR试剂盒和 Guardant360 CDx——可分别用于检查人的肿瘤组织或血液中的 G12C 突变。大约 13% 的非小细胞肺癌患者有 G12C 突变。

 

新的批准基于一项研究的初步结果,该研究包括 124 名先前接受过其他治疗的KRAS G12C 突变型非小细胞肺癌患者。在名为 CodeBreaK100的临床试验中,索托拉西使 36% 的参与者的肿瘤缩小。这些肿瘤反应持续了中位数10 个月。相比之下,标准疗法使先前治疗后复发的非小细胞肺癌患者的肿瘤缩小了不到 20%,而且这些效果通常是短暂的。

 

“我有许多KRAS G12C患者接受过多种治疗方法,现在我们有了新的选择供他们尝试。这非常令人兴奋,”俄亥俄州立大学综合癌症中心的肺癌专家 David Carbone 医学博士说。

 

在 FDA 的加速批准下,生产索托拉西的公司安进(Amgen)必须进行额外的试验,以确认该治疗有助于非小细胞肺癌患者活得更久,而癌症不会恶化。

 

目前正在进行一项更大的研究,比较索托拉西与标准化疗治疗晚期非小细胞肺癌。其他研究正在测试 sotorasib 与其他癌症治疗方法的结合。

 

Sotorasib 缩小肺肿瘤

由 Amgen 和 NCI 资助的 CodeBreaK100 试验正在测试 sotorasib(以前称为 AMG510)作为具有KRAS G12C 的实体瘤患者的治疗方法。这种突变是香烟烟雾损害的标志,在肺癌中最为常见。它在结直肠癌和一小部分胰腺癌中的发现频率也较低。  

 

大多数患有 NSCLC 的试验参与者之前曾接受过免疫疗法和/或化学疗法。研究中的每个人都接受了 sotorasib——每天一次服用——直到他们的病情恶化,他们退出了试验,或者因为副作用而不得不停止服用。参与者的结果被跟踪了 15 个月的中位数。

 

在可评估的124例NSCLC患者中,4人肿瘤完全消失,42人部分缩小。另有 54 人病情稳定,这意味着他们的癌症没有好转或恶化。

 

参与者的总体寿命中位数为 13 个月,中位数为 7 个月,而他们的癌症没有恶化。

 

肿瘤反应 参加人数 参与者百分比

彻底消失 4 3%

部分收缩 42 34%

保持不变(稳定) 54 44%

变得更糟(肿瘤生长) 20 16%

Carbone 博士说,这种治疗仅使患者患癌症的时间仅持续了 7 个月,这一事实“令人失望”。他解释说,其他一些肺癌靶向疗法已经显示出“更好的耐久性”。

 

但研究人员仍然需要找出使用索托拉西治疗肺癌的最佳方法,他继续说道。他说,这种药物作为初始或一线治疗可能更有效。

 

另一个挑战是确定肿瘤中具有 G12C 突变并且有资格接受索托拉西治疗的患者。虽然生物标志物检测——一种寻找基因、蛋白质和其他可以提供癌症信息的物质的方法——被推荐给肺癌患者,但许多患者并没有接受这些检测。

 

“在[接受]测试方面有很大的改进空间,”卡伯恩博士说。

 

索托拉西的副作用

在 CodeBreaK100 试验中的 NSCLC 患者中,70% 出现了与治疗相关的副作用——最常见的是腹泻、肌肉或骨骼疼痛以及恶心。尽管大多数副作用是轻微的,但 25 人 (20%) 出现了严重的副作用,其中一人出现了危及生命的副作用。

 

在非小细胞肺癌患者中没有与治疗相关的死亡,但研究中的一个患有不同类型癌症的人死于肺部炎症(称为间质性肺病或肺炎),这被认为是由治疗引起的。

 

对于 28 名患者 (22%),副作用导致索托拉西剂量暂停、减少或两者兼而有之。9 人 (7%) 由于副作用而停止治疗。

 

2020 年 9 月在新英格兰医学杂志上发表了包括患有几种不同类型癌症的人在内的完整研究组的初步结果。

KRAS研究大爆发

少数其他 KRAS G12C 抑制剂紧随索托拉西之后,目前正在临床试验中进行测试。而且可能还会有更多。

索托拉西的发现和批准“为开发与其他突变 [KRAS] 蛋白结合的化合物开辟了机会,”麦考密克博士说。G12C 是在癌细胞中发现的几种KRAS突变之一。两种最常见的KRAS突变称为 G12D 和 G12V。

KRAS 通常就像一个电灯开关,在“开”和“关”之间切换。当它打开时,蛋白质会发送信号告诉细胞生长和分裂。然而,当发生突变时,蛋白质很少关闭,导致细胞生长不受控制。Sotorasib 和其他 G12C 抑制剂通过将 KRAS G12C 永久锁定在关闭位置来起作用。

但是 G12D 和 G12V 不能以相同的方式定位,因为它们与 G12C 具有不同的化学成分。“寻找与这些特定突变体有效结合的化合物是一条漫长而艰难的道路,”麦考密克博士说。然而,他补充说,研究人员从 KRAS G12C 抑制剂中学到的东西加速了 G12D 和 G12V 抑制剂的进展。

事实上,几种 KRAS G12D 抑制剂正在开发中,据麦考密克博士称,它们可能会在明年左右进入临床试验。 

参与 NCI RAS 计划的研究人员以及其他研究人员在设计泛 KRAS 抑制剂方面也取得了进展——这些药物可以对抗几种不同的 KRAS 突变蛋白。其中一些药物也有望在未来几年内进入临床试验。

“现在有很多团体正在开发和测试不同的 KRAS 抑制剂,”麦考密克博士说。