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日本专家-CDK4/6 抑制剂在 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌的一线治疗中发挥积极作用

CDK4/6抑制剂一线治疗OS延长数据陆续发布

 

 对于 HR 阳性和 HER2 阴性的晚期乳腺癌,“CDK4/6 抑制剂应该从哪条线给药?”现在是一个临床问题。继 PALOMA-2 试验(评估 palbociclib 和来曲唑在一线治疗中的组合)和 MONARCH 3 试验(评估 abemaciclib 和 AI 在一线治疗中的组合)的结果之后,乳腺癌治疗指南于2018年发布,已修订,强烈建议从一线治疗开始进行芳香酶抑制剂(AI)与CDK4/6抑制剂的联合治疗。

 

 我认为许多乳腺专家可以将 CDK4/6 抑制剂作为晚期或复发性乳腺癌的一线治疗,但确实有些人不同意。我经常听到不同意见:“一些 HR 阳性、HER2 阴性的晚期乳腺癌仅用激素就足够有效。”“使用 CDK4/6 抑制剂作为一线治疗意义重大。没有必要给药从一开始就使用 CDK4/6 抑制剂,因为它不允许延长 OS。”

 

 当然,从一线到 CDK4/6 抑制剂联合治疗的无进展生存期 (PFS) 存在很大差异,但在 OS 中没有差异。本来,HR 阳性和 HER2 阴性的晚期乳腺癌比其他亚型的生存时间更长,所以即使一线治疗 PFS 存在较大差异,但如果治疗后出现有效治疗,差异也会逐渐显现。二线治疗。会减少,最终总生存期 (OS) 不会有差异。说到接力赛,即使第一跑者领先,第二跑者也会越来越近,结果,他将无法保持领先。当恶化后的生存期(survival post-progression)小于 6 个月时,如三阴性乳腺癌,PFS 是 OS 的替代指标,但 SPP 为一年,如 HR 阳性乳腺癌除此之外,PFS 对 OS 的替代性降低。这就是反对派认为“即使PFS有差异,OS也没有差异,所以应该从激素单独开始”的观点的依据。

 

 但今年美国临床肿瘤学会(ASCO 2021)对PALOMA-3试验二线治疗后palbociclib和氟维司群联合,以及一线和二线治疗后ribociclib和氟维司群联合进行了评估。 MONALEESA-3 试验评估了治疗的长期观察结果,在这两项试验中,与安慰剂组相比,CDK4/6 抑制剂的联合使用延长了 OS。

 

 在 MONALEESA-3 试验中,中位观察期 56.3 个月的 OS 风险比为 0.726(95% 置信区间:0.588-0.897)(图 1)。

 一线治疗时,ribociclib + fulvestrant 组的 OS 未达到中位数,安慰剂 + fulvestrant 组为 51.8 个月,OS 风险比为 0.640(95% 置信区间:0.464-0.883)。.. 本研究中的一线治疗定义为“围手术期内分泌治疗后12个月以上的4期新发或复发治疗”,与MONARCH-3研究相同,适用于对治疗敏感的患者。二线治疗中,OS风险比为0.780(95%置信区间:0.587-1.037),95%置信区间上限超过1,两组Kaplan-Meier曲线不同,但效果有限,它是一个目标。PALOMA-2 研究的 OS 结果尚未公布,但 PALOMA-3 研究的 OS 更新证实,palbociclib + fulvestrant 组与安慰剂 + fulvestrant 组相比具有延长的 OS。它已经完成。即使使用 abemaciclib,MORACH-3 试验的 OS 结果尚未公布,但如您所知,评估 abemaciclib 和氟维司群在二线治疗中的联合治疗的 MONARCH-2 试验对 OS 具有显着意义abemaciclib 组。允许扩展。

 

 此外,已经报道了 Palbociclib 的真实世界证据。美国1430例临床实践数据显示,palbociclib+来曲唑作为一线治疗时,OS延长(未达到palbociclib+来曲唑的中位OS,而单独使用来曲唑,中位值为43.1)月 [风险比 0.66,95% 置信区间:0.53-0.82,p = 0.0002])(DeMichele A 等人。乳腺癌研究 2021;23、37)。这一真实世界的证据证明了临床试验中显示的 palbociclib 在一线治疗中的强大功效。

 

 我之前提到过 PFS 不太可能替代 HR 阳性乳腺癌中的 OS。然而,从现实世界的长期观察和报告的结果来看,PFS 有很大差异,并且存在长期安全性和 QOL 等出色的风险/收益情况,因此我决定将 PFS 扩展到CDK4 / 6 可能会被批准从一线治疗中使用抑制剂。

 

CDK4/6 抑制剂对哪些患者更有用

 

 MONALEESA-3 试验的亚组分析显示,内分泌治疗难治性患者的 OS 风险比为 0.815(95% 置信区间:0.451-1.473)(图 2)。内分泌治疗抵抗被定义为“晚期乳腺癌一线内分泌治疗6个月内恶化,或围手术期治疗2年内复发”。另一方面,在对内分泌治疗敏感的患者中,OS 风险比为 0.731(95% 置信区间:0.557-0.959),表明 ribociclib 对敏感患者特别有用。

 

 此外,在本研究中,一线治疗的OS较二线治疗显着延长,因此可以说,从对内分泌治疗敏感的早期线开始使用ribociclib有望获得更高的疗效。

 

 在 CDK4/6 抑制剂的临床试验中,资格标准因试验而异。PALOMA-2 试验包括初治内分泌治疗 4 期患者和围手术期治疗结束后 12 个月以上复发的患者,以及围手术期治疗完成后 12 个月内复发的患者。在亚组分析中,palbociclib 组在 12 个月内或 12 个月以上的 DFI 中的 PFS 更好(Rugo HS 等人。乳腺癌研究和治疗 2019)。换句话说,无论对内分泌治疗的敏感性如何,palbociclib 都可以预期是有效的。

 

 在今年的 ASCO 上,对 AI + palbociclib 3 期 PADA-1 试验的探索性分析检查了哪些患者具有 palbociclib 的联合作用。分析的结果是,效果取决于对内分泌治疗的敏感性,联合效果在未接受内分泌治疗的患者中最有效,其次是内分泌治疗结束后复发的患者,以及术后期间他莫昔芬治疗,是一个复发的病人。从这个结果来看,palbociclib 对内分泌治疗敏感性和内分泌治疗抵抗都有联合作用,但可以说对内分泌治疗的敏感性越高,预期效果就越好。

 

 在 PALOMA-3 试验中,palbociclib 组的所有亚组均观察到 PFS 延长,包括既往接受过化疗或未接受过化疗的亚组。另一方面,在与 OS 相关的探索性分析中,观察到联合使用 palbociclib 联合或不联合化疗的效果(图 3)。39.3 个月 vs. 29.7 个月 [风险比 0.72,95% 置信区间 0.55-0.94 ])。另一方面,既往化疗的两组之间的 OS 没有差异(24.6 个月与 24.3 个月 [风险比 0.97,95% 置信区间 0.69-1.36])。原因可能是化疗降低了肿瘤对内分泌治疗的敏感性,但无论如何,为了更好的结果,在化疗前给予palbociclib作为转移治疗,我认为最好这样做。然而,这里应该注意的是,对于 PFS,无论化疗史如何,palbociclib 的联合作用都是公认的,所以仅仅因为是在化疗后并不意味着不使用 palbociclib。