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美国国立卫生研究院的研究阐明了从不吸烟者肺癌的起源

对没有吸烟史的人肺癌的基因组分析发现,这些肿瘤中的大多数是由体内自然过程引起的突变积累引起的。这项研究由美国国立卫生研究院 (NIH) 下属国家癌症研究所 (NCI) 的研究人员领导的一个国际团队进行,首次描述了从未吸烟者肺癌的三种分子亚型。

 

这些见解将有助于解开没有吸烟史的人患肺癌的奥秘,并可能指导更精确的临床治疗的发展。研究结果于 2021 年 9 月 6 日发表在Nature Genetics 上。

 

“我们所看到的是,从不吸烟者中存在不同的肺癌亚型,它们具有不同的分子特征和进化过程,” NCI 分部综合肿瘤流行病学分部的流行病学家Maria Teresa Landi 医学博士说。领导这项研究的癌症流行病学和遗传学博士是与国家环境健康科学研究所、NIH 的另一部分和其他机构的研究人员合作完成的。“未来我们可能会根据这些亚型进行不同的治疗。”

 

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。每年,全世界有超过 200 万人被诊断出患有这种疾病。大多数患肺癌的人都有吸烟史,但 10% 到 20% 的患肺癌的人从未吸烟。与吸烟者相比,从不吸烟者的肺癌在女性中的发病率更高,且发生的年龄更早。

 

环境风险因素,例如接触二手烟草烟雾、氡气、空气污染和石棉,或既往患有肺部疾病,可能可以解释一些从不吸烟者患肺癌的原因,但科学家们仍然不知道是什么导致了大多数这些癌症.

 

在这项大型流行病学研究中,研究人员使用全基因组测序来表征 232 名从不吸烟者(主要是欧洲血统,被诊断患有非小细胞肺癌)的肿瘤组织和匹配正常组织的基因组变化。这些肿瘤包括 189 种腺癌(最常见的肺癌类型)、36 种类癌和 7 种其他各种类型的肿瘤。这些患者尚未接受癌症治疗。

 

研究人员梳理了肿瘤基因组中的突变特征,这些突变特征是与特定突变过程相关的突变模式,例如体内自然活动(例如,DNA 修复错误或氧化应激)或暴露于致癌物质造成的损害。突变特征就像肿瘤的活动档案,导致突变的积累,为导致癌症发展的原因提供线索。现在存在已知突变特征的目录,尽管有些特征没有已知的原因。在这项研究中,研究人员发现,从不吸烟者的大多数肿瘤基因组都带有与内源性过程(即发生在体内的自然过程)损伤相关的突变特征。

 

正如预期的那样,由于该研究仅限于从不吸烟的人,因此研究人员没有发现任何先前与直接接触吸烟有关的突变特征。他们也没有在 62 名暴露于二手烟草烟雾的患者中发现这些特征。然而,Landi 博士告诫说,样本量很小,而且暴露水平变化很大。

 

“我们需要更大的样本量和详细的暴露信息,以真正研究二手烟对从不吸烟者肺癌发展的影响,”兰迪博士说。

 

基因组分析还揭示了从不吸烟者肺癌的三种新亚型,研究人员根据肿瘤中的“噪音”水平(即基因组变化的数量)为其分配了音乐名称。占主导地位的“钢琴”亚型突变最少;它似乎与祖细胞的激活有关,祖细胞参与新细胞的产生。这种亚型的肿瘤在多年内生长极其缓慢,并且难以治疗,因为它可能有许多不同的驱动突变。“mezzo-forte”亚型具有特定的染色体变化以及生长因子受体基因EGFR的突变,这通常在肺癌中发生改变,并表现出更快的肿瘤生长。“强项”亚型表现出全基因组加倍,这是吸烟者肺癌中常见的基因组变化。这种亚型的肿瘤生长也很快。

 

“我们开始区分可能具有不同预防和治疗方法的亚型,”兰迪博士说。例如,生长缓慢的钢琴亚型可以为临床医生提供机会在这些肿瘤较难治疗时及早发现它们。相比之下,mezzo-forte 和 forte 亚型只有几个主要的驱动突变,这表明这些肿瘤可以通过单次活检来识别,并且可以从靶向治疗中受益,她说。

 

这项研究的未来方向将是研究不同种族背景和地理位置的人,他们对肺癌危险因素的暴露史得到了很好的描述。

 

“我们刚刚开始了解这些肿瘤是如何进化的,”兰迪博士说。这项分析表明,从不吸烟者的肺癌存在异质性或多样性。”

 

NCI 癌症流行病学和遗传学部主任、医学博士 Stephen J. Chanock 指出:“我们希望这种对基因组肿瘤特征的侦探式调查能够为多种癌症类型开辟新的发现途径。”

 

该研究由 NCI 的校内研究计划和国家环境卫生科学研究所进行。