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日本中晚期肝细胞癌联合免疫治疗的现状

        自抗PD-L1抗体atezolizumab和贝伐珠单抗的联合治疗被批准用于不可切除的肝细胞癌以来已经过去了一年。作为标准治疗,临床资料逐渐积累,但一线和二线治疗在疗效和安全性上的差异,以及肝脏储备和背景肝病对治疗结果的影响等方面已经被指出。

 

 7 月 22 日至 23 日,在日本鹿儿岛市和网络上举行的第 57 届肝癌研究小组研讨会“联合免疫治疗时代的新晚期肝癌治疗”上,进行了多中心研究等实践研究。临床结果报告了一线或二线治疗后阿特珠单抗加贝伐珠单抗的疗效和安全性。

日本人群与整个人群在有效性和安全性方面的差异

 

2020 年 9 月 25 日,在未经全身药物治疗的不可切除肝细胞癌 (HCC) 的 3 期IMbrave150 试验中,Atezolizumab 加贝伐珠单抗与索拉非尼相比显示出显着的生存期延长。根据atezolizumab的上市后监测,截至2021年3月底,日本预计患者人数为3913人(1425人一线治疗)。

 

 座谈会上,国立癌症中心医院肝胆胰科池田公文先生作为主旨发言,介绍了IMbrave150试验的最新数据和日本子集的结果。

 

 在 IMbrave150 试验中,atezolizumab 加贝伐珠单抗的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 明显优于索拉非尼。中位观察期为 8.6 个月,OS 风险比为 0.58(95% CI:0.42-0.79),PFS 风险比为 0.59(95% CI:0.47-0.76)(Finn RS,et al. N Engl J医学)2020)。中位观察 15.6 个月显示中位 OS 为 19.2 和 13.4 个月,中位 OS 分层风险比为 0.66(95% 置信区间:0.52-0.85),中位 PFS 为 6.9 和 4.3 个月。PFS 的分层风险比为 0.65( 95% 置信区间:0.53-0.81) (ASCO GI 2021)。

 

 PFS 亚组分析显示,atezolizumab + 贝伐珠单抗组在两个亚组中均呈有利趋势,但仅在具有 OS 背景肝病的非病毒性 HCC 亚组中两组之间存在差异,未附上(风险比 1.05)。

 

 atezolizumab + 贝伐珠单抗组的缓解率 (ORR) 为 27%,中位观察期为 8.6 个月,完全缓解 (CR) 为 6%,但中位观察期为 15.6 个月,ORR 为 30% 和CR 为 8%。“如果我们将来跟进,预计响应率会提高,”池田先生说。

 

 另一方面,在日本人群中,虽然 PFS 略高于 atezolizumab + bevacizumab,但 OS 完全交叉,且 OS 倾向于使用索拉非尼略好(Ikeda M, et al)。第 23 届日本肝癌分子靶向治疗研究组 JAMTT-HCC2021, PL3-3)。阿特珠单抗 + 贝伐珠单抗 (35) 与索拉非尼 (26) 的 PFS 分层风险比为 0.85(95% CI:0.39-1.86),OS 风险比为 1.71(95% CI:0.50-5.84)。

 

 OS交叉的一个可能原因是在Child-Pugh分类中A6的比例在日本人群中atezolizumab + bevacizumab组为31%,索拉非尼组为12%,但总体人群28之间没有差异% 和 27%。在多变量分析中,Child-Pugh 分类(A6/B7 和 A5)也是对 OS 影响最大的因素(风险比 2.41)。

 

 此外,整个人群的患者背景与日本人群之间存在差异。日本人群年龄较大(atezolizumab+贝伐珠单抗组:总人群中64岁,atezolizumab+贝伐珠单抗组:日本人群中年龄71岁),BCLC分期B比例高(16%和43岁) %),因丙型肝炎病毒 (HCV) 感染引起的 HCC 略高(21% 和 34%)。也存在肝外转移较少(63%和31%)、大血管侵犯较少(38%和11%)、有经导管动脉化疗栓塞史的患者较多(39%和63%)等差异。

 

 日本人群中的不良事件为高血压(51.4%)、发热、发音困难、鼻咽炎、干皮病和不适(20.0%)。相反,疲劳、食欲不振、ALT 升高和腹痛在日本人群中较少见,“不良事件也被证明与全球人群略有不同”。

 

 出于这个原因,“我认为目前的情况是日本人的有效性和安全性尚未得到证明,”池田先生说。根据IMbrave150试验结果,Atezolizumab+贝伐珠单抗已获批作为一线药物治疗,但即使在二线治疗后仍可使用,“我很担心二线治疗后的结果。 “..

 

 目前,在日本,一项关于atezolizumab + bevacizumab ELIXIR的多中心前瞻性观察研究正在未接受药物治疗且Child-Pugh分类为A的患者中进行。REPLACEMENT,一项阿特珠单抗 + 贝伐珠单抗治疗中间期 HCC 高达 7 OUT(非标准)的多中心 II 期试验也在进行中。一项前瞻性观察性研究 PRISM 也在进行中,以收集日本肝细胞癌全身药物治疗的真实数据。池田先生说,“我认为通过登记一线药物治疗病例并观察一线治疗、二线治疗、三线治疗和四线治疗来建立证据会很好”。...

 

无论进展程度和背景肝病如何,临床实践中都显示出疗效

 

 爱媛县立中心医院消化内科 Atsushi Hiraoka 表示,截至 2021 年 6 月底,在参与多中心联合研究 RELPEC/HCC48 的 21 个机构中,250 名不可切除的 HCC 患者已经引入了 atezolizumab + bevacizumab 治疗我们报告了回顾性结果检查初始治疗效果判断、肝脏储备变化和不良事件。

 

 患者背景为老年人,中位年龄为 73 岁,非病毒(酒精等)占背景肝病的 50%,PS 0/1 为 97%,Child Pugh A 为 94%。这是在导入时维持肝脏储备的病例,BCLC-B为40%,BCLC-C为55%。50.8% 的患者采用 Atezolizumab 加贝伐珠单抗作为一线治疗,45.6% 的患者使用乐伐替尼作为预处理。

 

 分析结果显示,IMbrave150试验的中位PFS为6.2个月,中位PFS为6.9个月,因此“这似乎是粗略追踪(临床试验)的结果”。中位 OS 未达到,6 个月生存率为 88.3%,IMbrave150 试验为 85%,结果相似。第6周初始治疗效果判断为CR 1.4%,PR 17%,SD 60.2%,ORR 18.4%,疾病控制率(DCR)78.4%,“效果比较好”。对于主治医师确定疗程确定的患者,CR 为 3.7%,PR 为 20.9%,ORR 为 24.6%,DCR 为 70.1%。

 

 按治疗线分,一线治疗使用的患者(127例)ORR为21.2%,DCR为79.6%,二线治疗后使用的患者(123例)分别为16.1%和78.6% ,这几乎是相同的数据。“在乐伐替尼之后没有确定的治疗方法有一个未满足的需求”(平冈先生),但在最后一刻接受乐伐替尼治疗的患者(75 名患者)中,atezolizumab + 贝伐珠单抗 ORR 为 13.2%,DCR 为 76.4%,“相对。我有控制权。” 中位 PFS 为第一次治疗后 6.2 个月和第二次治疗后 6.0 个月,没有显着差异。“我想关注未来的 OS 会是什么样子,”Hiraoka 说。

 

 在BCLC-B中,ORR为17.9%,DCR为80.7%,BCLC-C为19.3%和77.2%,结果几乎相同。分别在第一次和第二次治疗后BCLC-B和BCLC-C之间没有显着差异。BCLC-B Up-to-7 OUT(常见HCC)77例,ORR为14.5%,DCR为82.2%,与整体无差异。中位 PFS 为 6.6 个月,一线治疗为 6.5 个月,二线治疗后为 7.0 个月。

 

 背景 肝病(HCV、HCB、酒精等)ORR约为20%,DCR为70%~80%,无大差异。

 

 通过 Child-Pugh 评分、ALBI 等级和 ALBI 评分检查肝脏储备的变化,但在 atezolizumab + bevacizumab 治疗后有一些变化但没有显着下降。在讲座后的问答环节,有一个问题是关于与TKI相比对肝脏储备的影响。平冈先生说他认为它比TKI温和,“ALBI评分会因为暂时的食欲不振而恶化,但随着你习惯了治疗,你吃的食物量会增加,ALBI评分会恢复。 Atezolizumab + bevacizumab我认为对肝脏储备的影响很小。”

 

 不良事件是“疲劳、食欲不振、尿蛋白、高血压和肝损伤,可能是由于atezolizumab造成的”。发生率为 10% 或更高的不良事件为 20% 的不适、17.2% 的食欲不振、16.9% 的尿蛋白、15.6% 的高血压和 10.4% 的肝损伤。就线而言,3级以上的尿蛋白在一线治疗病例中高达3.9%,在二线及后续治疗病例中高达9%。我认为这是一个蛋白质很可能出来的过程。” 其他3级或更高级别的不良事件包括腹水/水肿(10例)、腹泻/肠炎(4例)、胃肠道出血(3例)、间质性肺炎(3例)和免疫相关不良事件12例(5%)患者使用泼尼松龙治疗(irAE)。

 

 从以上结果来看,“atezolizumab + bevacizumab 治疗对肝脏储备的影响很小,认为无论进展程度/背景肝病如何,都可以预期获得与 IMbrave150 研究相同的良好治疗效果。”说。

 

二线治疗的抗肿瘤效果与一线治疗相当,但要注意副作用。

 

 近畿大学医学院胃肠科上岛和臣报告了atezolizumab+贝伐珠单抗的临床结果,主要是在第二次治疗后。在上岛的设施中,一线治疗经常参与临床试验,因此atezolizumab + bevacizumab的一线治疗很少。

 

 分析对象为不可切除的 HCC、49 名 ECOG PS 0/1 和 Child-Pugh A 患者,每 6 周评估一次图像并至少判断两次。中位年龄为 72 岁,49% 的患者为非 B 非 C 肝病,55.1% 为 BCLC-C,18.2% 为血管侵犯,34.7% 为肝外转移。

 

 中位观察期为6.3个月,中位OS​​未达到,中位PFS为4.4个月。“我觉得有点短,但接下来会发生什么?”上岛先生说。ORR 为 RECIST v1.1,为 31.9%,DCR 为 63.8%,无 CR。

 

 按治疗线分,一线治疗11例,二线治疗38例;二线治疗后,47%的癌症免疫治疗(IO)试验,29%的乐伐替尼,以及索拉非尼、雷莫芦单抗、卡博替尼等。稻田。比较患者背景,第二次治疗后患者Child-Pugh评分6分的比值显着高于第一次治疗患者,且肝脏储备和PS较差的患者较多。此外,肿瘤标志物(AFP、PIVKA-II)偏高,存在“许多患者具有晚期肿瘤因素”的差异。

 

 第一次和第二次治疗之间没有达到中位 OS,没有显着差异。一线治疗和二线治疗后 4.4 个月未达到中位 PFS,但无显着差异。一线治疗的ORR为36.4%,二线治疗后的ORR为30.6%。“我认为即使在二线治疗后,也获得了与一线治疗相当的抗肿瘤效果。 ”

 

 二线治疗后不良事件往往更频繁。第二次治疗后有 55% 的患者出现蛋白尿,据说“这是因为在上次治疗中包含 TKI 的情况很多”。发热、水肿、不适、血小板减少和肝功能障碍常见,这些在第二次治疗后也很常见。为此,“第二次治疗后有很多不良事件发生的趋势,在实际临床实践中需要谨慎。”

 

 Ueshima 还报道了外周血的中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)。当总体 NLR 中位数除以 3 时,NLR 越高,第一次和第二次治疗的 PFS 越差。CD4/CD8 比值除以中位数 2.2 的结果是,第一次和第二次治疗之间没有显着差异,但 CD4/CD8 比值越低,PFS 越好。因此,当这两者结合时,高 NLR 和高 CD4/CD8 比值的患者的 PFS 比其他患者更差。“我还不能说什么,因为患者数量很少,但是(NLR 和 CD4/CD8 比率)可以用作预测标志物,”他说。

 

 在问答环节,有一个关于IO治疗后使用atezolizumab + bevacizumab的问题。上岛先生说,有些患者在IMbrave150试验中成为PD后服用了乐伐替尼,PD后再次使用atezolizumab + bevacizumab效果显着。我也认为它可能有效。”