黑色素瘤细胞能够通过使用一种特定的蛋白质来躲避免疫系统T细胞以寻找并摧毁它们，从而逃避癌症的免疫治疗。

“我们发现MEX3B消除了肿瘤细胞上的抗原呈递，因此它们无法被T细胞识别。如果不能被识别，就不会被杀死。”医学博士安德鲁（Andrew）的黑色素瘤医学肿瘤学主席，医学博士Patrick Hwu的博士后研究员Lu Huang博士说。 临床癌症研究中的一篇论文 。

癌症免疫疗法可激活机体抵抗癌症的免疫系统，并且在一些黑色素瘤患者中显示出可喜的结果，但许多人无反应。了解肿瘤如何抵抗是克服这种抵抗并使更多患者获得强烈反应的关键。

Huang和同事使用从转移性黑素瘤患者的肿瘤中产生的黑素瘤细胞系和T细胞，寻找了与免疫治疗抗性有关的基因。他们首先分析了384种蛋白激酶对引发该病的T细胞的杀伤能力。

在确定了最能阻止T细胞的20种蛋白质后，研究小组通过一个公共数据库进行了搜索，该数据库包含用抗PD-1检查点封锁药物治疗的黑素瘤患者的基因表达水平，该药物可抑制T细胞上一种称为PD-1的蛋白降低免疫反应。

在那些蛋白质中，与反应者相比，在对PD-1免疫疗法无反应的患者中，只有MEX3B（肌肉过量3蛋白家族的一部分）显示差异表达。 MEX3B的较高表达也与治疗反应较差有关。

Huang说：“然后，我们测量了T细胞释放的干扰素γ，这表明T细胞识别肿瘤的能力如何。”高表达MEX3B的肿瘤面临干扰素γ释放的急剧下降。

建立联系后，下一个问题是MEX3B如何减少T细胞识别和肿瘤细胞的攻击。研究小组发现了一个重要的联系：具有高MEX3B表达的肿瘤细胞的细胞表面HLA-A（人类白细胞抗原A）蛋白水平大大降低。

击倒HLA-A以躲避T细胞

HLA蛋白是主要组织相容性复合物的关键组成部分，它通过呈现从细胞内部抽出的肽至免疫系统检查的表面来调节免疫应答。 T细胞检查这些肽（抗原），当它们成为感染或细胞损伤的标志物时，T细胞会杀死该细胞。

存在三种主要的HLA蛋白A，B和C，其中HLA-A是黑色素瘤中抗原呈递的主要形式。伴随HLA-A丢失，抗原不会被呈递，因此T细胞不会受到攻击。

Huang说：“确定MEX3B抑制HLA-A的机制非常重要。”

MEX3B是一种RNA结合蛋白，通过与信使RNA（mRNA）结合并破坏信使RNA（mRNA）来调节基因表达。该团队发现，MEX3B通过结合其mRNA的特定区域来破坏HLA-A的稳定性。

在确定了罪魁祸首之后，下一步就是找到方法来阻止它，方法是开发一种靶向MEX3B的药物，与检查点封锁或其他免疫疗法结合使用。

Huang说：“ MEX3B在肿瘤表面不表达，因此不可能设计针对它的抗体。” “我们将必须开发小分子抑制剂或短干扰RNA来靶向MEX3B。”