化疗引起的周围神经病（CIPN）具有疼痛和手脚感觉丧失的特点，可能会干扰癌症患者的治疗，并显着降低其生活质量。德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员正在测试CIPN的新疗法，这是化学疗法的严重不良反应，不幸的是最常见的副作用之一。

“神经病是一个非常普遍的问题。它可能发生在任何类型的癌症患者中，并可能由多种类型的化学疗法引起。”姑息，康复和中西医结合系助理教授Sarah Prinsloo博士说。 “而且市场上没有很多有效的治疗方法。”

Prinsloo博士和其他人正在努力改变这一状况。在临床前研究和临床试验中，她和她的同事正在测试药理学和非侵入性神经调节疗法，以控制甚至可能逆转CIPN。

复杂的并发症

化学疗法通过损害控制感觉的神经，有时还控制控制活动性的神经，来诱发神经病变。但是，CIPN为什么会影响它的行为，何时发生，尚不清楚。

疼痛医学系教授，教授Salahadin Abdi医学博士说：“许多因素可能对CIPN有所贡献，包括患者的固有易感性，遗传构成以及化疗的数量和持续时间。” 。

CIPN的发作和持续时间因人而异。一些患者在第一剂化疗后会出现神经病。其他人可能要等到治疗晚期才能体验到。一些患者在停止治疗后仍会继续出现神经病。在其他情况下，一旦停止治疗，神经病就会终止。

有CIPN经验的患者也有所不同。它被归类为疼痛综合症，但患有神经病的患者可能会出现多种症状。有些病人确实有疼痛，但有些病人却有奇怪的感觉。有时他们会变得极冷；有时他们很热。有时感觉腿上有沉重的东西，” Prinsloo博士说。 “我们的大多数患者描述麻木，刺痛和完全失去知觉。”

Prinsloo博士说，在某些情况下，脚的神经病变变得如此明显，患者无法驾车，因为他们无法感觉到踩在踏板上的压力。其他人失去平衡感，需要使用助行器。

CIPN通常用抗抑郁药，抗惊厥药和/或止痛药治疗。有时使用局部麻醉剂，例如利多卡因，在涉及极度疼痛的情况下可使用阿片类药物。但是，这些选择都不是特别有效，并且都具有不利影响。

“总体而言，目前用于治疗CIPN的药物并不令人满意，”阿卜迪医生说。 “需要开发其他选择。”

神经调节提供了另一种选择

鉴于当前可用的药物干预措施的局限性，更多的医生及其患者正在转向非药物性方法来解决神经病。显示出特别希望的一个领域是神经调节。

Prinsloo博士说：“大脑可以学习的任何方法，包括处理疼痛，都可以学习不同的方法。” “神经调节作用是通过反馈，刺激或其他非药物手段来训练大脑做与当前不同的事情。”

MD Anderson正在研究基于神经调节的干预措施，包括加扰器治疗，重复经颅磁刺激（rTMS）和神经反馈。

加扰疗法

加扰器疗法可防止受损的神经将其信息发送到大脑进行解释，从而仅允许正常信息通过。结果是减少了对疼痛的感觉并改善了感觉。

“患有CIPN的患者似乎对加扰器疗法反应良好，但我们不知道为什么会这样。”阿卜迪博士说。 “我们所知道的是，这些患者感觉更好，疼痛变得更好，可以减少用药，并且能够再次感觉到手和脚。”

无已知副作用且可以重复的加扰器疗法，在45分钟的疗程中为期10天。将电极放置在神经病最严重的区域周围，以刺激将感觉信息传递到大脑的C神经纤维。该疗法通常会在5-10分钟内开始减轻疼痛，并且可以产生持久的效果。

“好处持续了几个月，”阿卜迪博士说。 “当疼痛再次发作时，它从未像治疗前那样糟糕。”

Abdi博士已使用加扰器疗法来治疗20多名患有CIPN或其他病因包括带状疱疹和幻肢痛的神经病的患者。大多数患者反应良好，但CIPN患者的结果特别有希望。

“我们看到的结果是惊人的，”阿卜迪博士说。 “我们研究了10名CIPN患者，他们的疼痛平均减轻了62.5％。这些病人中有9人减少了用药。 8名患者的感觉有了明显改善。”

阿卜迪博士说，他和他的同事正在计划一个随机对照试验，用于加扰治疗，并指出，将对患者进行至少6个月的随访以确定其长期疗效。他说，从长远来看，加扰器疗法不仅可以广泛用于治疗CIPN，而且可以广泛用于治疗其他神经性疼痛综合征，例如糖尿病性神经病。

阿卜迪博士说：“加扰器疗法对CIPN有效，很可能对其他类型的神经病也有效。” “考虑到可以选择不产生不良影响的疗法来治疗我的患者，对我来说，研究加扰器疗法是一个容易的决定。”

神经反馈

神经反馈是操作条件的一种形式，它通过增强首选行为的积极结果来修改行为。

Prinsloo博士说：“大脑喜欢学习。” “一旦发现如果在特定站点中更改其功能，它将获得奖励，它将不断尝试通过一遍又一遍地执行新功能来获得该奖励。最终，这成为大脑那部分的正常功能。”

一个神经反馈治疗疗程需要20个疗程，每个疗程持续不到一个小时。脑电图（EEG）传感器放置在患者头皮上的适当位置，以跟踪神经病性疼痛发作期间活跃区域的脑电波。研究人员在监视患者的脑电图的同时，向患者显示他或她的脑电波的视频表示。每次患者以所需方式调整他或她的脑波模式时，他或她都会收到积极的视觉和听觉反馈。

Prinsloo博士说，尽管患者通常会在前10个疗程中缓解症状，但“如果我们过早停止给予他们反馈，他们将不会记住。因此，后10场的目标是记忆。一旦我们减轻了他们的神经病症状，我们就重复强化直到他们记住了。”

在神经反馈的一项初步研究中，Prinsloo博士和她的同事将30例在任何阶段患有任何类型癌症的CIPN患者随机分配到了神经反馈组中，将另外32例CIPN患者分配到了等待列表对照组中（这些患者在接受治疗后接受了神经反馈研究）。在研究完成时，神经反馈组的患者的CIPN在临床和统计学上均显着降低。

重要的是，神经反馈组的完成率是100％，Prinsloo博士将其归因于患者强烈希望获得缓解。她和她的同事现在正在一项针对乳腺癌患者的临床试验中研究CIPN的神经反馈（第2015-0399号）。

重复经颅磁刺激

rTMS于1980年代问世，最初获得美国食品和药物管理局的批准用于治疗抑郁症，最近又被批准用于神经外科手术之前的语言和运动测绘。实验证明，rTMS对慢性疼痛综合征和癫痫有效。现在，Prinsloo博士正在一项针对奥沙利铂引起的神经病的结直肠癌患者的临床试验中研究该疗法（第2016-1134号）。

Prinsloo博士说：“许多文献表明rTMS可治疗慢性疼痛，而有些文献则表明它可用于CIPN。” “但是没有研究针对这一人群。”

该试验的患者刚刚开始接受研究，他们在10个疗程中完成了rTMS，每个疗程持续不到一个小时。在每次疗程中，患者都坐在舒适的椅子上，并在头部侧面放置电磁线圈。定向的磁脉冲在大脑的运动带中感应出电流，以鼓励大脑改变其活动。该疗法仅具有一些轻度的不良反应，例如头皮刺激。

临床前工作显示出希望

症状研究系教授兼临时研究主席Annemieke Kavelaars博士正在使用啮齿动物模型来研究几种预防CIPN的潜在药物方法，其中大部分涉及保护周围神经元的线粒体。长达一米的长度。为了使周围神经元正常发挥功能，它必须能够将位于邻近脊髓背根神经节的细胞体中制造的蛋白质一直传递到身体四肢的轴突末端。这个过程需要良好的能量代谢，这取决于细胞的线粒体。

“化学疗法会破坏那些产生能量的线粒体，主要是在外围，这就是为什么CIPN经常从脚趾开始，延伸到脚，然后开始牵扯到手，如果情况恶化，则向上扩展到躯干，” Dr Kavelaars说。 “由于损坏了这些能量工厂，周围神经末梢开始从手和脚的皮肤中缩回，这可能导致神经病患者感到麻木。”

她和她的团队研究的药物包括二甲双胍（一种广泛使用的抗糖尿病药）和pifithrin-μ（PFT-μ），一种抑制p53与线粒体结合的小化合物。

Kavelaars博士说：“我们已经看到，如果我们用二甲双胍或PFT-μ保护线粒体，就可以防止神经病引起的疼痛和感觉丧失。”

Kavelaars博士及其团队也在调查可能逆转CIPN的代理商。她说：“许多研究人员已经表明，至少在啮齿动物模型中，有一些化合物可以帮助预防神经病，但是要修复已经造成的损伤则更具挑战性。” “我们最近的研究是最早表明神经病可以通过药物逆转的研究之一。”

一种这样的药物是新型选择性HDAC6（组蛋白脱乙酰基酶6）抑制剂ACY-1083。 “使用这种药物，我们看到更多的健康线粒体被转运到周围，然后再由受损的神经末梢再生。痛苦和麻木消失了。” Kavelaars博士说。 “它可以修复问题，找到问题的原因。”

除修复神经损伤外，二甲双胍，PFT-μ和ACY-1083已显示出在体外甚至在体内增强了其他癌症疗法的抗癌作用。实际上，另一种HDAC6抑制剂，蓖麻碱抑素，其选择性不如ACY-1083，已经在MD Anderson的一项临床试验中进行了抗癌增强作用的测试（No. 2011-0167，已完成注册）。

在地平线上

即使基于神经调节的疗法在临床试验中向前发展，并且随着新的和现有的药剂积累有希望的临床前数据，有关神经病的问题仍然存在。

“我们需要更多地了解神经病通常如何解决。 Kavelaars博士说：“大部分神经病患者在完成化疗后仍会出现问题，但是也有很大一部分患者在治疗停止后疼痛会消失。” “而且我们不知道为什么有些人继续遇到问题，而另一些人却没有。”

Kavelaars博士希望这些问题的答案将有助于研究人员为CIPN开发更有效的疗法。

Kavelaars博士说：“经过多年的挫败，我们终于开始寻找可以真正解决CIPN的干预措施。” “对这些即将来临的患者而言，确实感到宽慰。”

欲了解更多信息，请致电Salahadin Abdi博士，电话：713-792-0883或sabdi@mdanderson.org ； Annemieke Kavelaars博士，电话：713-794-4453或akavelaars@mdanderson.org ，或Sarah Prinsloo博士，电话：713-563-9627或sprinsloo@mdanderson.org 。有关神经病患者临床试验的更多信息，请访问www.clinicaltrials.org并搜索研究编号2015-0399或2016-1134。

进一步阅读

Krukowski K，Ma J，Golonzhka O等人。 HDAC6抑制可有效逆转化疗引起的周围神经病变。疼痛。 2017; 158：1126-1137。

Maj MA，Ma J，Krukowski K等。 PFT-μ抑制线粒体p53积累可防止顺铂引起的周围神经病变。前摩尔神经科学。 2017; 10：108。

Majithia N，Smith TJ，Coyne PJ等。用于控制慢性疼痛的加扰疗法。支持护理癌症。 2016; 24：2807–2814。

毛英QL，Kavelaars A，Krukowski K等。抗糖尿病药物二甲双胍可预防小鼠模型中化学疗法引起的周围神经病变。 PLoS一。 2014; 9：e100701。

Prinsloo S，Novy D，Driver L等。神经反馈对化疗引起的周围神经病的随机对照试验：一项初步研究。癌症。 2017; 123：1989-1997。

OncoLog ，2017年11月至12月，第62卷，第11-12期