外套细胞淋巴瘤（MCL）是普通社区肿瘤学家很少遇到的罕见疾病，很少独立于其他B细胞淋巴瘤进行研究。尤其缺乏针对新诊断的MCL患者的治疗研究，其中许多患者对细胞毒性一线治疗产生耐药性或无法耐受。但是，德克萨斯大学安德森分校的癌症中心目前正在临床试验中评估靶向和免疫治疗药物的非细胞毒性组合，用于一线治疗MCL。

作为三级护理中心，MD Anderson看到的MCL患者比该国任何其他医院都要多，研究人员认为这是一个机会。 “我们吸引了大量的MCL患者，这使我们能够设计出纯粹针对MCL的临床试验；因此，我们现在被认为是这种疾病的权威。”淋巴瘤和骨髓瘤系教授，MD安德森B细胞淋巴瘤月球计划的共同负责人迈克尔·王医师说。

大多数MCL试验都对复发性疾病患者进行了新颖的干预措施测试，但是MD Anderson正在进行的两项正在进行的试验着重于先前未治疗的患者。王医生说：“对于MCL，第一种疗法是最重要的。” “如果您对一线疗法的治疗效果很好，则可以消除几乎所有的MCL细胞。他们将没有机会发展抵抗力，而且缓解可以持续更长的时间。”

标准一线疗法

MCL的标准一线治疗方法包括大剂量化疗方案，如超分馏的环磷酰胺，长春新碱，阿霉素和地塞米松（超CVAD），有或没有干细胞移植。预先放弃这种密集疗法会导致低复发率，并导致数年的总生存时间。

但是，对于许多患者，尤其是老年患者，这些强化治疗可能会产生剧毒。因此，老年MCL患者的标准一线疗法是苯达莫司汀加利妥昔单抗。这种组合的毒性不如强化疗法，但其反应率较低，而且与较强化疗法相比，反应的持久性较差。

即使是年轻的患者，他们通常也可以忍受强化疗法，但会遭受细胞毒性疗法的急性或长期不良影响。 “我们每10名接受标准强化治疗的患者，就会失去一名患者的毒性。这是不可接受的，”王博士说。

同样，MCL患者的缓解并不总是持久的。造成这种情况的一个原因可能是，作为标准一线疗法静脉内给予的细胞毒性药物有时无法消除驻留在骨髓和淋巴组织中的许多MCL细胞。

依鲁替尼加利妥昔单抗

幸存的MCL细胞可通过利用一种称为隔室转移的现象来消除，该现象中的一种药物诱导癌细胞从人体其他部位（例如，骨髓或淋巴结）暂时转移到外周血中。一旦进入外周血，癌细胞就更容易受到静脉内抗癌药物的攻击。

口服靶向药物依鲁替尼可通过靶向Bruton酪氨酸激酶抑制B细胞受体信号传导，从而诱导MCL的区室转移。此外，Wang博士及其同事还表明，依鲁替尼与静脉注射利妥昔单抗联合使用可通过结合细胞表面的CD20破坏B细胞，从而提高MCL复发或难治性患者的两种药物的活性。基于这些发现，Wang博士的研究小组假设该药物组合对新诊断的MCL有效。这种针对性的免疫疗法药物组合也代表了MCL标准治疗方案毒性较小的替代方案。

针对年轻患者的试验

为了开发依鲁替尼加利妥昔单抗作为一线疗法的潜力，该疗法可以使患者接受更少周期的细胞毒性药物治疗，Wang博士及其同事目前正在单中心招募65岁以下的新诊断为MCL的患者。 II期临床试验（第2014-0559号）。迄今为止，大多数接受治疗的患者均患有晚期疾病，并且均具有良好的表现状态和器官功能。

对患者的治疗分为两个步骤：首先，在无化疗的“窗口期”中，他们接受口服依鲁替尼和静脉注射利妥昔单抗。然后，他们接受包括利妥昔单抗加高CVAD联合利妥昔单抗，甲氨蝶呤和阿糖胞苷的巩固化疗。依鲁替尼和利妥昔单抗给予2到12个周期，具体取决于反应。根据是否在无化疗步骤结束时实现完全缓解，给予巩固化疗四个至八个周期。

“如果我们利用细胞毒性化学疗法开始之前的时间窗口来进行靶向的生物疗法，那么将需要更少的化学疗法。该试验的主要研究者王博士说：“这既可以降低治疗的毒性，又可以延长生存时间。”

初步结果肯定了人们的期望。在迄今为止接受依鲁替尼和利妥昔单抗治疗的患者中，总缓解率（完全缓解与部分缓解）为100％，完全缓解率为73％，并且仍在上升，这使得大多数患者仅接受了四个疗程巩固化疗。由于靶向治疗，最常见的不良事件是疲倦，肌痛，腹泻和口腔粘膜炎，均为低级别。化疗引起的常见不良事件包括贫血，淋巴细胞减少，血小板减少和白细胞减少。需要进一步的随访以确定生存结果，但是在中位随访9个月之后，没有患者死亡或疾病进展或复发。

Wang博士说：“这是首次对年轻的MCL患者采用无一线化疗方案的总缓解率达到100％。”该试验的早期成功导致该试验的预期招募中又增加了50名患者。

老年患者试用

年龄较大的MCL患者通常比年轻患者接受强度较低的治疗，因此疗效较差。因此，这些老年患者的生存时间通常较短，仅为3-5年。为了延长生存期而又不影响这一老年组的安全性，Wang博士及其同事设计了一项针对550名65岁以上新诊断MCL的患者进行的国际随机对照III期试验（第2013-0056号）。淋巴瘤和骨髓瘤系教授Jorge Romaguera博士说：“由于依鲁替尼具有低毒和高疗效的特点，因此它是为新诊断为MCL的老年患者建立一线治疗的理想药物。 ”

在双盲试验中，患者接受了六个周期的苯达莫司汀和利妥昔单抗标准治疗方案加依鲁替尼或安慰剂治疗。该试验的目的是延长无进展生存期，并可能延长总体生存期。

该试验结果已经完成招募，可能会导致将依鲁替尼批准为MCL的一线治疗药物。王博士说：“如果主要目标得以实现，这将成为全世界老年MCL患者的新标准。”

下一步

尽管在较年轻的患者中进行依鲁替尼和利妥昔单抗的试验已取得了优异的疗效，但即使仅接受了四个周期的巩固化疗的患者也出现了一些明显的不良反应。正在计划进行另一项旨在减少这种残留毒性的试验。此外，计划进行实验室研究以鉴定在年轻患者中依鲁替尼加利妥昔单抗试验结果的分子相关性，并且需要长期随访以确保患者的反应持久。

Wang博士预计，依鲁替尼加利妥昔单抗的使用将改变MCL治疗的实践。他说：“这种方法减少了对一线细胞毒性化疗的使用，同时提高了疗效并大大降低了毒性。”从长远来看，他预计这些MCL试验对治愈率和生存结果的影响将有助于MD Anderson的目标，即大幅提高B细胞淋巴瘤的治愈率。

有关更多信息，请致电713-745-4247与Jorge Romaguera博士联系，或致电713-792-2860与Michael Wang博士联系。有关淋巴瘤患者临床试验的更多信息，请访问www.clinicaltrials.org 。

OncoLog ，2017年4月，第62卷，第4期