业已证实，采用局部手术和/或放疗的联合疗法可延长少转移（即三个或更少转移）非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期，但转移负担更大的患者是否也会受益众所周知。答案可以在两项新的临床试验中找到，该试验将局部巩固疗法与新型全身疗法相结合来对抗转移性NSCLC。

在这两项试验中，患者首先要接受免疫检查点抑制剂nivolumab和ipilimumab（LONESTAR试验）或酪氨酸激酶抑制剂osimertinib（NORTHSTAR试验）。然后将患者随机分配接受研究药物的维持治疗或局部巩固治疗，然后进行维持治疗。

“我们已经证明，局部巩固疗法有益于NSCLC少转移性疾病患者，现在我们正在扩大范式，将多转移性疾病患者纳入其中，” The放射肿瘤学系副教授Daniel Gomez医学博士德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心。 “我们的希望是，局部巩固疗法和免疫疗法或奥西替尼的组合可以延长转移性疾病患者在体内任何地方的生存时间。”

基于有希望的发现

Gomez博士和他的同事希望，局部巩固疗法与免疫检查点抑制剂或第三代EGFR（表皮生长因子受体）抑制剂奥西替尼的组合将使转移性NSCLC患者的生存期延长，超出每种方式的研究范围分别。

最近的II期临床试验（第2012-0618号）证明了局部巩固疗法的生存益处，该研究中，低转移NSCLC患者接受一线治疗，然后随机分配接受局部巩固疗法或维持疗法。接受局部巩固治疗的患者的中位无进展生存期（11.9个月）比仅接受维持治疗的患者的中位无进展生存期（3.9个月； P = 0.0005）。

该试验的主要研究者戈麦斯博士说：“这是第一个确立局部巩固疗法减慢转移性疾病有限的非小细胞肺癌患者疾病进展的随机对照试验。”

免疫检查点抑制剂也已被证明对转移性疾病患者有益。 PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）抑制剂nivolumab被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗多种类型的癌症，包括先前治疗过的转移性NSCLC。此外，正在接受FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤的nivolumab和CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4）抑制剂ipilimumab的组合的临床试验（第2016-0223号） ）。 EGFR抑制剂osimertinib也显示出抗NSCLC的希望。 2017年3月，FDA批准了osimertinib用于治疗转移性NSCLC和EGFR T790M突变的患者。

Gomez博士说：“对EGFR抑制剂耐药的主要守门人之一是T790M点突变。” “已经证明，以这种方式产生抗药性的患者可以用奥西替尼治疗，并且该疾病有反应。”

新的临床试验

戈麦斯博士说：“ NORTHSTAR和LONESTAR试验与我们先前的局部巩固疗法试验不同，因为我们使用了新型药物，还因为我们不仅包括患有低转移性疾病的患者，还包括患有多转移性疾病的患者，”两项试验最近都开始招募转移性NSCLC患者。

北极星

Gomez博士是MD Anderson医学博士在多机构NORTHSTAR试验（No. 2017-0228）中的主要研究人员，该试验正在招募先前未接受过治疗或复发性IIIB或IV期NSCLC且不适合潜在治疗的患者。未接受过治疗的患者必须患有带有EGFR外显子19缺失或L858R突变的肿瘤，而患有复发性疾病的患者必须具有在EGFR抑制剂（如厄洛替尼，吉非替尼或阿法替尼）治疗期间出现的EGFR T790M突变。先前接受过奥西替尼或其他第三代酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者不符合该试验的条件。

该试验中的所有患者均接受奥西替尼治疗6-12周。然后将那些在该诱导疗法中疾病未进展的患者随机分配为仅接受奥西替尼维持治疗，或接受局部巩固治疗，然后接受奥西替尼维持治疗。所有患者将继续维持治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性作用。 Gomez博士及其同事将比较接受局部巩固治疗的患者和未接受局部巩固治疗的患者之间的无进展生存期。

孤星

LONESTAR试验（No. 2017-0311）正在招募未经治疗或已接受过一线化疗或靶向治疗的IV期NSCLC患者。疾病归为腺癌的患者必须患有野生型EGFR和ALK ；具有其他NSCLC亚型的患者无需进行EGFR或ALK状态测试，因为此类突变在这些亚型中很少见。因疾病接受过全身免疫治疗的患者不符合该试验的条件。

所有患者均接受两次nvolumab和ipilimumab的6周周期治疗。然后，疾病尚未进展的患者被随机分配为仅接受尼古鲁单抗和伊匹单抗的维持治疗或局部巩固治疗，随后接受尼古鲁单抗和伊匹单抗的维持治疗。所有患者将继续维持治疗长达2年。

这项仅MD Anderson试验的主要研究人员是John Heymach医学博士，他是胸腔/头颈医学肿瘤学系的教授和主席。该试验的主要负责人是Gomez博士和Stephen Swisher医师，他是胸腔和心血管外科系的教授，也是外科科的负责人。研究人员将比较接受局部巩固治疗的患者和未接受局部巩固治疗的患者的总体生存率和无进展生存率。

确定局部巩固疗法

在NORTHSTAR和LONESTAR试验中，一个多学科的治疗团队决定了局部巩固治疗的方法。是否应通过手术，放射线或两者同时治疗取决于肿瘤的位置和疾病程度。在大多数患者中，使用相同的方式来治疗所有病变，但有些患者更适合于混合手术，在该手术中，一些病变被切除而另一些则被照射。

戈麦斯博士说：“某些病变往往更适合手术而不是放射疗法。” “我们更喜欢对可通过肺叶切除术切除的肺部病变，单脑转移瘤或显性脑转移瘤以及某些可以相对较小风险切除的肾上腺病变进行手术。其他转移瘤一般用放射线治疗。”

外科医生和放射肿瘤学家使用最有可能达到治疗目标的任何手术和放射技术。肺部病变可通过开胸或电视或机器人辅助的胸腔镜/腹腔镜术切除；所有切除术的目标都是严重的手术切缘阴性。对于放射治疗，虽然可以使用强度调制放射治疗和质子治疗等方法，但立体定向身体放射治疗是最常用的方法。放射治疗的目标是消融疾病。

戈麦斯博士说：“无论我们使用手术还是放射疗法，重点都是要积极进取。” “我们认为治疗尽可能多的病变是转移性非小细胞肺癌患者延长生存期的关键。”

有关更多信息，请致电713-563-8446或dgomez@mdanderson.org与Daniel Gomez博士联系。要了解有关肺癌患者的临床试验的更多信息，请访问www.clinicaltrials.org 。

进一步阅读

Gomez DR，Blumenschein GR，Lee JJ等。一线全身治疗后无进展的少转移非小细胞肺癌患者的局部巩固治疗与维持治疗或观察：一项多中心，随机，对照的2期研究。 柳叶刀·昂科尔（Lancet Oncol） 。 2016; 17：1672-1682。

Skoulidis F，Papadimitrakopoulou VA。针对看门人：奥西替尼治疗EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌。 临床癌症研究 。 2017; 23：618–622。

OncoLog ，2018年3月，第63卷，第3期