在最罕见的恶性肿瘤中，甲状旁腺癌提出了无数的诊断和治疗挑战。由于其极为罕见，对导致甲状旁腺癌的机制知之甚少，更不用说如何针对它们了。而且存活率几十年来从未改变。但是，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员正在努力改变这一状况。

Nancy Perrier表示：“这是治疗这种疾病患者的激动人心的时刻，因为我们终于获得了将早期诊断，更精确的手术，更好地识别侵袭性肿瘤以及潜在靶向治疗相结合的能力。”医学博士，外科肿瘤学系教授，外科内分泌科主任。从历史上看，甲状旁腺癌是一种不寻常的诊断，除了控制高血清钙水平外，几乎没有其他治疗选择。但是现在我们有更多的选择。”

诊断难度

甲状旁腺癌发生在大约每200万人中。它不偏爱男性或女性。由于甲状旁腺癌在临床上无法与甲状旁腺功能亢进的良性原因区分开，因此，癌通常要等到转移和有效治疗的机会过去后才能确定。

“这些肿瘤中有一些是阴燃的，它们在局部和持续复发，并且在数十年内复发。其他人则在当地极具侵略性，而其他人则在转移。” Perrier博士说。

甲状旁腺肿瘤占大多数原发性甲状旁腺功能亢进症的病例。在世界范围内，这些病例中有85％–95％可归因于良性腺瘤。少于3％归因于甲状旁腺癌。毫不奇怪，原发性甲状旁腺功能亢进是甲状旁腺癌的最初临床表现，其中以高钙血症为主。这些症状可能包括疲劳，虚弱，意识模糊，骨痛和病理性骨折。

Perrier博士认为，任何出现高钙血症症状的患者都应接受彻底的诊断检查。此类检查包括对血清钙和甲状旁腺激素水平的实验室评估，颈部超声检查以评估局部疾病以及功能和解剖学影像学。在某些情况下，核医学成像技术（如司他他比/单光子发射计算机断层扫描（CT）或正电子发射断层扫描）用于评估原发性肿瘤并进行系统评估。

“甲状旁腺癌非常罕见，很难知道要寻找什么。”内分泌肿瘤和激素紊乱系副教授Naifa Busaidy博士说。但是，有些迹象应增加对甲状旁腺癌的怀疑指数。高钙血症在甲状旁腺癌患者中的影响可能比在良性疾病中更为明显，包括血清钙水平高于13 mg / dL或甲状旁腺激素水平高于正常范围上限的2倍。而且，骨受累的证据（例如，骨膜下骨吸收，“盐和胡椒”头骨或囊性纤维化囊性囊肿）在癌症中更为常见。可察觉的颈部肿块（在良性疾病情况下很少见）或在超声检查中发现的囊性囊肿或比在良性疾病情况下预期的更大，也应该增加人们对癌症的怀疑。

但是，目前尚无任何试验或特征可明确区分术前甲状旁腺癌与良性疾病。甲状旁腺癌的唯一确定性标志是转移性疾病，在最初出现时很少见。而且强烈建议不要进行细针穿刺，因为仅靠细胞学特征不能区分良性和恶性甲状旁腺细胞。

相反，当甲状旁腺外科医生发现肿块比良性疾病时所预期的更大，更坚固，更灰暗且更多地附着在周围结构上时，通常是在术中做出诊断。进行手术标本的病理分析以鉴定恶性的建筑特征，尤其是浸润到相邻组织和血管中。但是，甲状旁腺癌没有一套特定的标志物可将其与良性疾病区分开，并且肿瘤可能仅具有一个或两个指示恶性肿瘤的病理特征。因此，许多病例不能被明确地归类为恶性，被认为是具有不确定恶性潜能的甲状旁腺肿瘤。

据病理学系副教授米歇尔·威廉姆斯（Michelle Williams）称，在诊断甲状旁腺癌之前要谨慎行事，以确保所采样的组织不是具有非典型特征的更常见病，例如先前手术中的纤维化。 。

单靠细胞学不足以区分甲状旁腺癌和良性疾病。与许多其他类型的癌细胞不同，大多数甲状旁腺癌细胞与正常细胞相比仅表现出细微的形态变化。威廉姆斯博士说：“在某些癌症中，例如鳞状细胞癌，细胞本身看起来很难看。” “但是在甲状旁腺癌中，这些细胞更像正常细胞，这就是为什么很难仅通过细胞学来弄清楚生物学是什么的原因。”

用于帮助加强或加强甲状旁腺癌诊断的辅助检查包括对副纤蛋白和Ki-67表达的染色细胞。与正常的甲状旁腺细胞相比，甲状旁腺癌细胞倾向于丧失副纤蛋白表达，并具有较高的Ki-67表达水平。威廉姆斯博士说，尽管没有一项测试是结论性的，但“这些测试有助于我们表征临界情况下细胞的作用。​​”

评估副纤维蛋白基因CDC73（以前称为HRPT2）的突变也可能会提供参考。该基因突变的患者可能患有与甲状旁腺癌有关的遗传综合征。与异常病理结果结合使用时，CDC73突变基因检测的阳性结果将支持甲状旁腺癌的诊断。

很少的治疗选择

手术是目前唯一的甲状旁腺癌的明确治疗方法。在疾病过程的早期进行，当癌症定位时，整体切除以完全去除所有肿瘤细胞提供了治愈的机会。

佩里尔博士说：“对术前怀疑肿瘤很重要，因为它可以使适当的初始手术计划成为可能。”手术前或手术中被诊断为整体切除的患者中只有大约三分之一的患者复发了，而手术后未被诊断为整体切除的患者中有超过一半的患者已复发。

“通常，只有在患者复发后才能诊断出癌症，”
佩里尔博士说。 “在那个时候，邻近重要结构的局部复发通常使手术治疗的效果降低，并且本质上，我们错过了提供局部肿瘤控制的机会之窗。”

佩里尔博士说，不需要进行大的颈旁解剖，因为甲状旁腺癌不会因淋巴结疾病的多次复发而杀死。相反，死亡通常是由严重的高钙血症所致。

佩里尔博士说：“正确的做法是连续切除肿瘤，使其与可能附着的任何其他东西相连，而不会破坏肿瘤包膜，不会留下微观疾病。” “不需要进行积极的淋巴结清扫术和周围的预防性手术。这似乎并不影响生存。”

最初的肿瘤切除术后5年内，百分之五十的甲状旁腺癌患者复发疾病。尽管许多复发发生在局部，但30％–40％涉及肺，肝和/或骨骼的远处转移，这需要多次手术来控制肿瘤负担。 “由于复发率很高，我们知道仅在每种情况下手术是不够的。但是我们没有任何辅助疗法来控制转移性疾病，”外科肿瘤学系博士后安吉丽卡·席尔瓦（Angelica Silva）说道。

细胞毒性化学疗法对甲状旁腺癌无影响，术后放疗的风险往往超过了治疗的益处。

席尔瓦博士说：“过去，我们认为给予局部辐射会有所帮助，但这带来了太多的副作用，而且它对提高生存率没有任何作用，因为它不影响转移性疾病。”

由于该疾病容易复发，因此必须对甲状旁腺癌患者切除疾病后的生命进行监测。甲状旁腺癌患者的随访与甲状旁腺功能亢进患者的随访相同。定期评估血清钙和甲状旁腺激素水平；任一水平的突然升高将促使进一步进行影像学检查。但是，尚无用于后续成像的既定算法，并且在检测复发性局部或远处转移性疾病方面，一种成像方式是否比另一种成像方式更好。但是，通常进行宫颈超声检查以评估局部复发。如果在颈部未发现任何疾病，则进行肺部最常见的转移部位的CT检查。如果CT研究显示肺部无病，则可以进行腹部成像。

治疗无法切除或复发的患者的主要挑战是控制其严重的高钙血症。 Perrier博士认为，这些患者的高钙血症最终表现为疲劳，关节痛，思维模糊以及情绪，记忆力和注意力的变化。给予双膦酸盐以保护骨骼免受骨折的风险，并给予拟钙剂以降低血清钙水平。但是，Perrier博士说，这些药物不会影响甲状旁腺激素水平，而且作用不持久。

寻找一些答案

调查甲状旁腺癌并非易事。对该疾病的研究主要限于病例报告，病例系列以及小型，单一机构的回顾性分析。

Perrier博士表示，MD安德森（MD Anderson）每年约有12名甲状旁腺癌患者，这在该国乃至全世界都是最大的经历。意识到这一点，当时在智利接受培训的席尔瓦（Silva）博士在2014年与佩里尔（Perrier）博士取得了联系，探讨了共同努力寻找甲状旁腺癌的新有效疗法的可能性。 2015年，她完成了培训，并来到MD Anderson医院，专门研究甲状腺副癌。自她到来以来，她与Perrier博士和其他人一起发起了旨在更好地了解和治疗该疾病的计划。

国际财团

席尔瓦博士建立了一个国际协会，以促进甲状旁腺癌的研究。除了MD Anderson和其他美国机构之外，该财团还包括设在英国，澳大利亚，西班牙和荷兰的团体，并且这个团体还在继续增长。 “这是一种罕见的疾病，但也可能致命。我们需要找到一种特定的治疗方法来控制这种疾病，需要共同努力。”席尔瓦博士说。该联盟的主要目标是与该疾病以及细胞和肿瘤样本共享知识和发现。席尔瓦博士说：“不同的小组研究了这种非常罕见的疾病，但我们需要汇总所有信息。” “这是我们第一次尝试对疾病进行大范围的描述，从做出诊断到找到控制疾病的选择。”

生物标志物研究

MD Anderson努力了解更多有关甲状旁腺癌的努力的一个主要组成部分是对所有甲状旁腺癌进行机构审查。这包括获得副纤蛋白染色，观察分子变化以及研究新的免疫组织化学参数以识别疾病并更容易预测其轨迹。

威廉姆斯博士说：“我们正在尝试从各个方向应对这种疾病，不仅在诊断方面，而且在预测和预后指标方面。” “我们想看看是否有任何方法可以帮助预测哪些患者仅有非典型性而非癌性，以及哪些患者可能会发展成晚期疾病。”

Silva博士正在研究几种可用于组织病理学的抗体，以阐明患者的疾病是良性腺瘤还是甲状旁腺癌。鉴于大多数先前的报告仅使用一种或两种抗体，席尔瓦博士打算开发一组可区分疾病的标记物。

西尔瓦博士说：“有了这些生物标志物，我们希望在初次见到患者时提高诊断的敏感性和特异性，这将有助于我们提供更早，更有效的治疗。”

基因组分析

基因组概况分析在决定如何最好地治疗甲状旁腺癌中也起着越来越重要的作用。在安德森博士（MD Anderson），所有从1986年至2015年存档的甲状旁腺癌都在接受基因组图谱分析，该图谱应能识别出肿瘤通常表达的基因并有助于揭示该疾病的潜在途径。组织也被用于寻找其他基因和潜在的变化，这些变化可能指示疾病的原因或可用于帮助指导治疗。

佩里尔博士说：“目前，我们不知道这些肿瘤共有哪些基因。” “一旦有了这些数据并可以进行计算分析，我们就可以在平台上设计一个面板进行基因组分析，并根据结果定制治疗方法。”

创建新疗法可能不是必需的。席尔瓦博士说：“我们已经有针对其他肿瘤的靶向疗法，例如疫苗和抗体。”

Perrier博士说，全基因组外显子测序数据应尽快获得，这意味着不久之后，她的团队可能会为外科手术提供甲状旁腺癌患者以外的其他服务。同时，根据患者的个体肿瘤特征，患者可能有资格进行临床试验（请参阅下面的“患者观点”）。

免疫原性分析

在席尔瓦博士及其同事最近发起的一项免疫原性分析试验计划中，将分析45种甲状旁腺肿瘤，以根据是否存在肿瘤浸润淋巴细胞和程序性死亡配体1表达来研究肿瘤环境的差异。甲状旁腺肿瘤。

Busaidy博士说：“我们需要研究肿瘤的突变状态。” “我们还在这里与免疫治疗小组合作，研究肿瘤的免疫特征，以了解它们是否可能对免疫疗法产生反应，或者是否需要在引发反应之前进行引发治疗。而且我们有一些甲状旁腺癌患者对抗血管生成治疗产生了反应，因此我们正在研究其他方面。”

向前进

由于MD Anderson的倡议可能使甲状旁腺癌的治疗和研究有所改善，美国癌症联合委员会不久将提供甲状旁腺癌的分期指南。

佩里尔博士说：“新的分期指南意味着将有一个基于患者的登记表，我们将能够积累信息并制定生存曲线，以预测并更好地了解我们需要更积极地治疗谁以及何时治疗，”佩里尔博士说。 “到目前为止，我们只能在单个机构中尝试这种方法，因为我们还没有共同努力研究肿瘤簇，并且由于其稀有性。”

尽管在甲状旁腺癌方面需要做大量的工作，但是前景普遍乐观。

威廉姆斯博士说：“需要努力研究这样的罕见疾病，才能弄清楚我们如何改善诊断和治疗。” “共同努力，我们当然可以取得长足的进步。”

进一步阅读

Asare EA，St鱼C，温彻斯特DJ等。甲状旁腺癌：来自国家癌症数据库（NCDB）的治疗结果和预后因素的最新信息。 Ann Surg Oncol。 2015; 22：3990-3995。

有关更多信息，请致电713-792-2841的Naifa Busaidy博士，713-794-1345的Nancy Perrier博士，713-745-0377的Angelica Silva博士或713-794-1765的Michelle Williams博士。

Bryan Tutt对本文做出了贡献。

OncoLog ，2016年8月，第61卷，第8期