凤凰城的心脏病专家马文·帕德尼克（Marvin Padnick） 于2012年应妻子的建议来到MD安德森 （ MD Anderson ），以寻找其不伴化疗的恶化的慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的答案。

他回忆说：“依鲁替尼的临床试验中有一个最后的公开。” “对我来说是幸运的。”

当时，依鲁替尼是一种有前途的针对CLL的实验性靶向疗法，CLL是一种白细胞癌，已通过化学疗法和利妥昔单抗抗体的组合成功治疗。

“对我来说，依鲁替尼是一种奇迹药，挽救了我的生命。我不相信我会在另一轮化疗中幸免于难。”现年69岁的帕德尼克说，他现在是俄克拉荷马州医院的心脏病学主任。

帕特尼克（Padnick）是癌症患者，这一事实使他对高级CLL的不适感和恐惧感换成了一个方案，其中包括每天在跑步机上跑步3-6英里，忙碌而令人欣喜的工作日，这一事实已经悄悄地抛到了脑后。

“我忘了患有这种疾病，”他在接电话的妻子Dee晚餐的途中通过电话说。 “唯一的提醒是，我每三个月去MD Anderson进行一次常规血液检查。”这就是他每天服用的三粒依鲁替尼胶囊。

现在，更多的患者可以选择。 2月，美国食品和药物管理局（FDA）加快了对先前治疗过的CLL患者的药物（现称为Imbruvica）的批准。

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解释CLL治疗的进展（第1部分）”

在其他治疗失败后，依鲁替尼对患者产生持久反应，且毒性很小。主要的副作用是轻度腹泻，通常会随着时间的流逝而消退。”领导该药物I期临床试验的医学博士Susan O'Brien说道。

白血病教授奥布莱恩（O'Brien）和MD安德森（MD Anderson）的同事在将由Pharmacyclics，Inc.开发的该药物用于临床试验中发挥了作用，并帮助解决了有关伊布替尼的初始作用的难题，这似乎令人担忧。 （稍后会有更多介绍。）今天，他们继续进行高级临床试验，包括通过MD Anderson的Moon Shots计划进行的组合试验。

O'Brien说：“对于CLL来说，这是令人振奋的时刻，依鲁替尼和其他药物的临床试验提供了新的方法，使我们摆脱了对化学疗法组合的依赖。”

一个重要的优点是，依鲁替尼不抑制正常血细胞（如红细胞，血小板和抗感染白细胞）的骨髓产生。 CLL已经做到了这一点，使患者可能遭受致命的感染和流血。化学也可以加重这种作用，称为骨髓抑制。

即使是成功的药物治疗方案，例如由MD Anderson开发的氟达拉滨环磷酰胺-利妥昔单抗（FCR）组合，现在也被认为是CLL的护理标准，对于年纪较大的患者而言也难以耐受。化疗也会增加患者以后患其他癌症的风险。

“我们现在的目标是消除化学疗法治疗CLL的需要，”白血病教授，该病治疗的先驱医学博士Michael Keating说。

CLL是最常见的成人白血病，是免疫系统B细胞（通常会产生针对感染的抗体的白细胞）的恶性肿瘤。美国癌症协会估计，2014年将诊断出15720例新病例，约4600人死于CLL。

依鲁替尼阻断B细胞受体信号转导的重要组成部分布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）。这样做会破坏许多分子信号网络，这对于CLL细胞的存活和生长很重要。

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解释CLL治疗的进展（第2部分）高响应率，低疾病进展

去年12月，奥布莱恩（O'Brien）报道了一项涉及140名CLL患者的临床试验，结果显示，单独使用依鲁替尼的患者在88％的先前治疗者和86％的初始治疗患者中产生了完全或部分反应。在30个月大关时，仍有76％的药物残留在药物上，并且没有显示疾病进展的迹象。

在由白血病和帕德尼克的肿瘤学副教授Jan Burger，MD，Ph.D.领导的一项临床试验中，将药物与利妥昔单抗抗体联合使用可将应答率提高至95％。在18个月时，40名患者中有78％没有进展。

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医学博士Susan O'Brien解释了
CLL治疗。 （两个中的第二个）将 CLL单元隐藏起来

CLL发展缓慢，经常监测多年，直到高白细胞计数和其他指标表明需要治疗。

令人震惊的是，参加I期试验早期的患者服用依鲁替尼后白细胞计数增加。奥布莱恩说：“通常，这是疾病发展的迹象，会导致患者被禁服该药物。”

但是有抵消性的临床观察结果不鼓励跳到结论。

O'Brien解释说：“ CLL细胞积聚在淋巴结中，因此这些患者有很多肿胀，尤其是在脖子周围。”正当白细胞计数上升时，,肿的淋巴结开始后退，患者报告感觉好转了。最终，白细胞计数开始下降。

汉堡进行了实验室研究，阐明了正在发生的事情。

伯格说：“依鲁替尼将白血病细胞从骨髓，淋巴结和脾脏冲洗出并进入血液，在那里它们失去了从周围组织获得的支持并缓慢死亡。” “即使没有存活信号，CLL细胞通常也可以长期存活。”

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讨论CLL治疗的进展。 快速反应

由于依鲁替尼引起的生长信号受阻，其血细胞计数和骨髓受累可能需要数月才能恢复正常。一些在其CLL细胞中缺乏某些遗传突变的患者反应更快。帕德尼克显然是其中之一。

帕德尼克说：“当我开始使用依鲁替尼时，我的脾脏比以往任何时候都要大，并且在一周内它开始萎缩，而在一个月内，我根本感觉不到。” “我的白细胞计数在一个月内从150,000上升到5,000（正常）。我没有副作用，在治疗期间也没有错过一天的工作。”

这与他在亚利桑那州使用化学疗法的经历形成了鲜明的对比，后者使他失业了三个月，并由于对其中一种药物的过敏反应而不得不住院治疗。

看起来像类固醇的举重运动员

鲍勃·怀特（Bob White）等患者可能永远都不知道化学疗法/利妥昔单抗联合治疗的感觉。

来自沃思堡地区的这位退休的石油工程师直接进入了II期临床试验，该试验是在先前治疗的患者取得良好结果之后为先前未治疗的患者添加的。

怀特回忆说：“我的淋巴结肿大，以至于我无法系19号衬衫，我通常穿17号衬衫。我看起来像是举重运动员，服用了过多的类固醇，”他在2011年开始使用ibrutinib时回忆道。 。

他的经历比帕德尼克的经历更为典型。怀特的白细胞计数从每立方毫升血液中60,000增至100,000，但在两周内他的淋巴结开始萎缩和软化。他因红细胞计数低和腹泻而感到疲倦，他将其与Imodium隔离开。

到十月，他的贫血随着白细胞数量的减少而消退。到2012年春季，他的计数恢复正常，到2013年秋季，仅在他的骨髓中有4％可以检测到CLL细胞，低于40％。

怀特说：“这花了大约六个月的时间，但是对于像我这样健康状况良好的患者来说，即使真正地花费6个月或一年的时间服用药物本身也很好。”

CLL Moon Shot推动事业发展

到目前为止，依鲁替尼已导致很少的完全缓解。汉堡报道说，这种药物降低了CLL的疗效，但到目前为止还不能治愈。但是，服用依鲁替尼/利妥昔单抗联合治疗的患者的完全缓解率正在增加。奥布莱恩怀疑，随着时间的流逝，随着依鲁替尼缓慢破坏CLL细胞，并且对患者的随访时间延长，将会出现更完全的缓解。

新药正在酝酿中。依达拉西布阻断另一种称为PI3K的分子途径。与单独使用利妥昔单抗相比，奥布莱恩领导了一项药物联合利妥昔单抗联合治疗的临床试验，该试验对不接受化学疗法联合治疗的经过大量预处理的CLL患者进行了治疗。

这种组合的优势如此之大，以至于在进行了早期数据分析后，该临床试验于10月中止。

CLL被选为MD安德森（MD Anderson）的登月计划之一，该计划可显着减少癌症死亡人数。 Burger领导了一项于12月启动的新联合试验，该试验对208名先前接受治疗的CLL患者进行了依鲁替尼与依鲁替尼加利妥昔单抗的比较。

对患者的CLL细胞进行基因组分析，将在治疗之前和期间以及耐药发生时进行分析，以揭示疾病在治疗过程中的变化。

伯格及其同事正在通过研究白血病对依鲁替尼产生耐药性的案例来努力保持CLL的领先地位。 “我们将需要识别和理解这些机制，以便我们能够开发出在出现阻力时战胜阻力的方法。”