免疫检查点抑制剂正在彻底改变某些泌尿生殖系统癌症的治疗方法。但是，并非所有癌症都对药物产生反应，并且某些反应是短暂的。为了提高泌尿生殖系统癌症患者的反应率和持续时间，新的免疫检查点抑制剂，靶向不同免疫途径的药物以及新型药物组合的临床试验正在招募患有膀胱癌，肾癌和前列腺癌的患者。

免疫检查点抑制剂可通过阻断CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4），PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）和PD-L1（PD-1配体）等蛋白质来增强T细胞抵抗癌症的能力，所有这些都阻止了T细胞发现并破坏癌细胞。几种PD-1和PD-L1抑制剂已获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，可用于治疗膀胱癌和肾癌，但免疫检查点抑制剂在治疗前列腺癌方面效果较差。

在一系列正在进行的临床试验中，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员希望进一步了解不同类型的癌症对免疫疗法的反应，并提高泌尿生殖系统癌症对免疫治疗剂的反应。 “我们正在将被批准用于膀胱癌和肾癌的单一疗法的免疫检查点抑制剂与其他药物结合起来，”生殖泌尿医学肿瘤学和免疫学系教授，MD安德森癌症研究所的科学主任Padmanee Sharma博士说。免疫治疗平台。 “而且我们已经开发出可以帮助免疫检查点试剂更好地抵抗前列腺癌的策略。”

膀胱癌

在过去的一年中，五种免疫疗法药物已被FDA批准用于治疗转移性膀胱癌。这些是20年来首批被批准用于该疾病的药物。生殖泌尿外科肿瘤学系助理教授高建军博士说：“业内人士对这些批准感到兴奋。” “但是当尘埃落定时，我们分别查看了这五种药剂，它们的响应率范围从大约15％到25％。我们希望将其中一些代理结合起来可以提高响应速度。”

高博士是一项临床试验（No. 2016-0033）的主要研究人员，该试验将PD-L1抑制剂durvalumab（经FDA批准用作转移性膀胱癌患者的二线治疗）与CTLA-4抑制剂相结合曲美单抗。在该试验中，该药物组合可作为新辅助疗法用于患有肌肉浸润性尿路上皮癌，肾功能不佳，听力下降，神经病或心力衰竭的患者，所有这些均禁止使用基于顺铂的标准化疗。

高博士说：“多达40％的尿路上皮癌患者患有肌肉浸润性疾病，需要新辅助治疗。” “但是，这些患者中的许多人还患有其他医学疾病，使他们无法获得标准的含顺铂的新辅助化疗，因此迫切需要为这些患者开发一些替代疗法。已知该试验中使用的两种免疫治疗剂均不会显着影响听力或肾脏功能。”

作为试验的一部分，高博士和他的同事将把治疗前的活检标本与根治性膀胱切除术后收集的治疗后的标本进行比较。

高博士说：“这些免疫疗法药物中的许多都能诱导肿瘤微环境发生免疫变化。” “我们可能会更多地了解反应机制，对于疾病无反应的患者，我们可能会进一步了解耐药机制。”

新辅助免疫疗法完成前后的血样也将进行分析。免疫疗法平台中的研究人员将寻找血液和肿瘤样本中的免疫学变化。

肾癌

迄今为止，仅一种免疫检查点抑制剂已被批准用于肾癌。 FDA批准PD-1抑制剂nivolumab用于治疗在抗血管生成剂治疗期间疾病进展的患者的转移性肾细胞癌。该批准来自一项多机构的III期试验（CheckMate 025，第2012-0869号），该试验比较了nivolumab与依维莫司（依维莫司），依维莫司是此类患者的治疗标准。 Sharma博士是MD安德森试验的主要研究人员，也是该报告的主要作者，该研究表明，接受nivolumab治疗的患者的中位总体生存期显着长于接受依维莫司治疗的患者。

Sharma博士说：“现在，我们已经将免疫检查点抑制剂确立为转移性肾癌的二线治疗方法，我们正在测试将免疫检查点抑制剂与其他治疗方法结合用于转移性疾病的策略。”她目前是使用这种方法治疗肾癌患者的两项临床试验的主要研究者。

这些试验之一（第2013-0715号）招募了先前未接受免疫检查点或VEGF（血管内皮生长因子）抑制剂治疗的转移性肾细胞癌患者。患者被随机分配接受仅接受尼古鲁单抗，尼古鲁单抗和VEGF抑制剂贝伐单抗或尼古鲁单抗和CTLA-4抑制剂依匹莫单抗的治疗。治疗后，所有患者将接受转移性病变的活检或手术以去除转移性疾病或患肾脏。

研究人员将评估三个治疗组中的不良事件和客观反应（完全和部分反应），相关研究将评估治疗前和治疗后样品的临床反应或耐药性生物标志物。该试验的共同研究者高博士说：“该试验结合了针对不同途径的药物，将评估临床结果和免疫学数据，其概念与我们对膀胱癌患者的新辅助疗法试验相似。”

对试验中的60位可评估患者进行的初步分析表明，所有三种治疗方案通常耐受性良好，并且临床前景良好。博士高和夏尔马及其同事在美国癌症研究协会2017年年会上介绍了初步发现。

正在进行的另一项使用免疫检查点抑制剂治疗的试验（第2013-0539号）正在招募患有肾细胞癌和至少一个可冷冻消融的转移性病变的患者。患者被随机分配为仅接受曲妥珠单抗或冷冻消融一种转移性病变，然后再接受曲妥珠单抗。然后，所有患者都要进行转移性病变的活检或手术以去除转移性疾病或患肾脏。

允许患者继续接受tremelimumab，直到疾病进展或出现无法忍受的毒性作用。该试验的主要研究人员Sharma博士及其同事将评估该试验的两个治疗组中患者的临床结局。

前列腺癌

“到目前为止，单药免疫检查点抑制剂在前列腺癌患者中的应答率低于其他癌症患者，”泌尿生殖系统肿瘤学系助理教授Sumit Subudhi博士说。 “我们正在努力理解为什么会这样。”

为了实现这个目标，博士。 Subudhi，Gao和Sharma及其同事已经研究了原发性前列腺癌和前列腺癌转移的微环境。他们的发现导致了使用三种免疫检查点抑制方法的临床试验：根据对激素疗法的反应选择患者，靶向CTLA-4和PD-1 / PD-L1途径，并关注巨噬细胞而不是T细胞。

免疫疗法和激素疗法

转移性前列腺癌治疗策略的主要部分是激素药物，它可以减少睾丸激素的产生或防止睾丸激素与雄激素受体结合。在一项最新的并发伊立木单抗和抑制睾丸激素产生的激素疗法的近期试验（No. 2009-0378）中，24例转移性前列腺癌患者中有10例达到了该试验终点，即无法检测到前列腺特异性抗原（PSA）的血清水平。但是，由于12例患者经历了3级毒性作用，因此该试验被提前终止。自从该试验开始以来，研究人员已经了解了更多有关避免和管理此类药物组合的毒性作用的知识，并且正在进行一项新的ipilimumab与不同激素制剂的临床试验。

在DynaMO试验（No. 2014-0386）中，其主要研究人员是泌尿生殖医学肿瘤学系副教授Ana Aparicio，MD，转移性去势抵抗性前列腺癌患者最初受到最大的激素阻断。该方案包括实验性雄激素受体拮抗剂阿帕鲁胺（ARN-509），以及雄激素合成酶CYP17A1的抑制剂阿比特龙。

治疗8周后，通过血清标志物（例如PSA水平和循环肿瘤细胞[CTC]计数），影像学表现和临床症状的变化综合评估初始反应。满意的响应定义为PSA水平降低50％或更多，并且CTC计数良好，且无临床或放射学迹象表明疾病进展。

疗效满意的患者被随机分配在阿帕鲁胺和阿比特龙中添加伊匹单抗，或继续接受无伊匹单抗的治疗方案。 Subudhi博士指出，约有95％仍未从治疗中获得满意反应的患者仍可从该方案中获益。因此，没有满意反应的患者在继续接受标准化疗药物（卡巴他赛加卡铂）的同时继续接受阿帕鲁胺和阿比特龙治疗。

该试验的主要结局指标是总生存率和每种药物组合的毒性特征。

Subudhi博士说：“我们从以前的研究中知道，大约70％的患者会对最大的激素阻断产生满意的反应。” “并且我们假设接受免疫检查点抑制作用的本研究患者将具有最佳的总体生存率。”

靶向PD-1和CTLA-4途径

在以前的试验中，PD-1和PD-L1抑制剂对前列腺癌无效的一个原因是前列腺癌细胞和周围的免疫细胞通常不表达任何一种蛋白质的高水平。但是，Subudhi博士说：“我们已经了解到，前列腺癌微环境中PD-1和PD-L1被上调，作为对某些药物治疗的耐药机制。”例如，单独使用ipilimumab的治疗可以上调PD-1。和PD-L1在前列腺癌微环境中的表达（见图）。这项发现为前列腺癌患者的两项新临床试验中结合检查点抑制剂同时针对CTLA-4和PD-1 / PD-L1途径提供了理论依据。

Subudhi博士说：“我们的小鼠研究表明，如nivolumab联合ipilimumab或durvalumab联合tremelimumab的组合可以在部分前列腺癌患者中获得成功。” “因此，我们希望这些试验中具有持久反应的患者比例要比使用此类药物的单一疗法试验中所见的比例更高。”

第一项试验（No. 2016-0848）是一项II期研究，其中转移性去势抵抗性前列腺癌患者接受多达四剂nivolumab加上ipilimumab的治疗，随后进行nivolumab单药治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性作用。该试验的主要结局指标是根据实体瘤缓解评估标准和无进展生存期的客观缓解率。该试验的主要研究人员夏尔马博士预计，初步结果将于2018年底公布。

第二项试验（No. 2016-0769）是一项前瞻性研究，其中患者接受多达4剂量的durvalumab和tremelimumab治疗4个月，然后接受durvalumab单药治疗9个月。该试验的主要结果指标是毒性作用，次要结果指标是无进展生存期，通过PSA水平变化来衡量。

此外，研究人员还在试验性试验中对每位患者进行了一系列的骨活检，以了解药物如何影响骨骼的微环境。当前列腺癌转移时，80％的转移转移到了骨骼。 Subudhi博士说：“我们的最新数据表明，骨骼免疫微环境与我们在前列腺中所见的有很大不同。这些活检可能提供了以前的研究无法获得的有价值的信息，因为许多试验排除了仅有骨转移的患者。

靶向巨噬细胞

Subudhi博士认为，将免疫检查点抑制剂与靶向巨噬细胞的药物联合使用可能会使前列腺癌患者受益。一种这样的药物是daratumumab，它可以耗尽表达CD38的免疫细胞（包括巨噬细胞）和癌细胞，并已获得FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤。

Subudhi博士说：“巨噬细胞有好有坏。” “而且我们的研究表明，前列腺癌中有很多不良的巨噬细胞。”

Subudhi博士是daratumumab在前列腺癌患者中进行的一项试验性试验的主要研究者（第2017-0103号）。符合条件的患者是前列腺高危（至少一个活检组织，格里森评分为8或更高）的前列腺局部腺癌；患有小细胞，移行细胞或神经内分泌癌的患者除外。试验中的患者还必须进行前列腺癌根治术加盆腔淋巴结清扫术的候选人。所有患者在手术前4周每周接受一次daratumumab治疗。

Subudhi博士说，正在修改试验方案，增加一种抑制CSF1R（巨噬细胞集落刺激因子1受体）的药物，该药物在前列腺癌的肿瘤相关巨噬细胞上表达。

该试验的结果指标包括毒性作用和病理完全缓解，定义为手术标本中无残留肿瘤。尽管Subudhi博士希望靶向巨噬细胞能使某些患者受益，但将来对daratumumab和类似药物在前列腺癌患者中的研究可能会包括免疫检查点抑制剂。 Subudhi博士说：“我们可能需要结合针对巨噬细胞的疗法和针对T细胞的疗法。”

推动领域向前发展

通过结合具有不同靶点的免疫检查点抑制剂并将免疫检查点抑制剂与其他治疗方法结合用于泌尿生殖系统癌症患者。 Gao，Sharma和Subudhi希望提高回应率和回应时间。

夏尔马博士说：“医师和患者应意识到正在进行的针对泌尿生殖系统癌症患者的免疫疗法试验。” “而且我们希望推动这一领域的发展，以便为患有这些恶性肿瘤的患者制定有效的免疫疗法。”

欲了解更多信息，请致电713-563-4195联系高建军博士或jgao1@mdanderson.org ，帕德曼·夏玛博士（713-792-2830）或padsharma@mdanderson.org或Sumit Subudhi博士（713-792-2830）。或sksubudhi@mdanderson.org 。要了解有关泌尿生殖系统癌症患者临床试验的更多信息，请访问www.clinicaltrials.org并按试验编号或癌症类型进行搜索。

进一步阅读

高J，病房JF，加利福尼亚Pettaway等。 VISTA是一种抑制性免疫检查点，在ipilimumab治疗后对前列腺癌患者增加。 Nat Med。 2017; 23：551–555。

OncoLog ，2018年1月，第63卷，第1期