嵌合抗原受体（CAR）T细胞在B细胞恶性肿瘤患者的临床试验中开始出现显着的缓解率和持久缓解的报道。但是，对于缺乏足够的T细胞来生成CAR T细胞或无法承受产生CAR T细胞所需时间的治疗的患者，这种有前途的治疗方法遥不可及。

为了避开这些障碍，德克萨斯大学安德森分校癌症中心的研究人员正在转向自然杀伤（NK）细胞，以扩大CAR定向疗法在B细胞恶性肿瘤患者中的应用。即将开始的CAR NK细胞在复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者中的临床试验。

T细胞的潜在局限性

在CAR T细胞疗法中，通过单采血液分离术从患者血液中收集的T细胞被带到实验室，在那里他们被改造成可以在其表面表达CAR。 CAR使T细胞能够识别癌细胞表达的特定抗原，从而提高T细胞靶向某些癌细胞的能力。所得的CAR T细胞在体外扩增，然后注入患者体内，在那里它们攻击并杀死表达靶抗原的癌细胞。由于CAR T细胞在注入后很长时间仍会保留在体内，因此它们可以防止复发并导致持久的缓解。

但是，用T细胞进行CAR定向治疗具有明显的缺陷。 “ CAR T细胞疗法的主要问题是我们必须使用自体T细胞，这意味着我们必须为每位患者产生个性化的产品，”医学博士Katy Rezvani博士说。干细胞移植和细胞治疗系指出，异基因T细胞不能用于CAR T细胞治疗，因为它们具有威胁生命的移植物抗宿主病（GVHD）的高风险。 “获取患者自己的T细胞并对其进行工程改造以表达CAR，然后将其扩增并返回给患者需要花费时间，但这并不总是可行的。有时患者的病情会恶化；有时患者已经进行了很多化疗，因此可能没有可接受数量的T细胞产生这种产物。”

为了避免CAR T细胞的潜在局限性，由干细胞移植和细胞治疗系教授Rezvani博士和Elizabeth Shpall医学博士领导的研究小组建议使用NK细胞代替CAR定向治疗。

NK细胞的优势

Rezvani博士说：“ NK细胞的美丽之处在于，您可以给患者提供同种异体NK细胞，它们不会像同种异体T细胞那样引起GVHD。” “我们中心和其他中心的许多患者已经接受了同种异体NK细胞进行免疫治疗，而且没有发生GVHD的风险。”

这种简单的美丽可能会转化为CAR导向疗法的潜在巨大收益。可以将来自脐带血的NK细胞进行工程改造以表达CAR，然后将其存储以用于几乎所有患者。这种方法不仅消除了为每位患者创建新一批肿瘤靶向细胞的需要，而且消除了长达数周的等待时间。

Rezvani博士说：“我们的论点是，使用NK细胞将克服必须为每个患者生产新产品的局限性，就像我们必须处理T细胞一样。” “我们可以准备使用现成的产品。”

在MD Anderson医院，从由Shpall博士领导的机构的脐带血库中保存的脐带血标本中收集了用于CAR定向治疗的NK细胞。通过逆转录病毒载体的稳定转导修饰细胞，以将几种具有特定功能的新基因导入细胞的DNA中。 CD19是B细胞恶性肿瘤的标志，可增加CAR NK细胞对该疾病的特异性。 IL15增强细胞增殖和存活，延长体内CAR NK细胞的存在。没有该基因，输注后细胞将持续不超过2周。

Rezvani博士说：“添加IL15后 ，您将获得更大的持久性，并有望获得更好的治疗效果。”

最后，包括一种可诱导的基于CASP9的“自杀基因”，该基因被小分子二聚体激活，诱导CAR NK细胞凋亡，如果发现它们会引起实质性毒性，则作为消除细胞的手段。

Rezvani博士说：“未经改造的同种异体NK细胞毒性很小，即使有毒性，但一旦改造成表达CAR并具有细胞因子受体的NK细胞，它们最终可能就会具有毒性，这就是为什么我们需要自杀基因。”

细胞的临床前研究显示出令人鼓舞的结果。与仅表达CD19受体的CAR NK细胞相比，用CD19 ， IL15和基于CASP9的自杀基因转导的CAR NK细胞在体外具有明显更好的增殖，并且在小鼠淋巴瘤模型中具有明显更大的肿瘤抑制作用和更长的生存期。另外，在体外和在鼠模型中，自杀基因的药理活化均有效地消除了CAR NK细胞。

即将进行的临床试验

在有希望的临床前研究的基础上，Rezvani博士，Shpall博士及其同事开始将其CAR NK细胞用于临床试验。第一个此类试验将招募具有CD19表达的B细胞恶性肿瘤的患者，因为该抗原已成功地在这些癌症中被CAR T细胞靶向。在I / II期试验中，患有复发性或难治性B细胞恶性肿瘤（包括急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤）的患者将在接受CAR NK细胞之前接受环磷酰胺和氟达拉滨的基本标准化疗。

Rezvani博士说：“这些患者没有很多选择来根除已经复发或对治疗无反应的疾病。”

Rezvani博士预计该疗法的局限性是可以控制的。 Rezvani博士说：“我认为主要的局限性将与毒性有关，这是基于我们可以从CAR T细胞发生的情况中推断出来的。” CAR T细胞可引起细胞因子释放综合征，这是由激活的T细胞大量分泌细胞因子引起的，极端情况下，其症状类似于严重的全身性炎症反应。 CAR T细胞也可能具有神经毒性作用。 “好消息是，我们拥有管理CAR T细胞毒性的经验，并且我们已经将这种经验结合到了我们的方案中，采用了非常严格的算法来预防和管理这种毒性（如果我们在CAR NK细胞中看到这种毒性）。 ”

Rezvani博士说，该试验方案已经进入批准程序。她和Shpall博士希望尽快向MD Anderson的患者开放该试验。

潜在的游戏规则改变者

Rezvani博士说，已经制定了计划使用针对其他血液系统癌症的CAR NK细胞，其中包括多发性骨髓瘤和急性骨髓性白血病以及骨髓增生异常综合症。使用CAR NK细胞靶向某些实体瘤也是可能的，并且该领域的初步数据已开始积累。

“如果CAR NK细胞方法行之有效，我认为这将改变游戏规则，因为我们将首次拥有一种有效的现成疗法，该疗法将比我们正在做的更多的患者更容易获得现在是CAR T细胞的时刻。” Rezvani博士说。

有关更多信息，请致电713-794-4260与Katy Rezvani博士联系，或致电713-745-2161与Elizabeth Shpall博士联系。

OncoLog ，2017年5月至6月，第62卷，第5-6期