免疫疗法药物正在彻底改变许多癌症类型的治疗方法，但并非所有使用这些新药物治疗的患者都能做出反应。为了提高免疫疗法的功效，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员正在对肺癌和其他实体恶性肿瘤患者进行临床试验中罕见的放射疗法现象。

放射肿瘤学系副教授詹姆士·韦尔什医学博士说：“辐射已被使用一百年，它只能做一件事情：实现局部控制。” “我们现在将其与免疫疗法相结合进行全身控制，这非常令人兴奋。”

寻求协同

抑制免疫检查点的药物-CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4），PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）或PD-L1（PD-1配体）在某些癌症患者中可引起令人印象深刻的反应，甚至那些患有转移性疾病的人。但是，免疫疗法可以消除大约20％的转移性癌症患者的远处疾病。威尔士博士希望利用辐射将这一比率提高到30％甚至40％。

乍一看，将放射疗法与免疫疗法相结合来对抗癌症的逻辑似乎很明显。辐射是通过破坏癌细胞的DNA杀死癌细胞的，局部进行放射治疗。给予免疫疗法以增强免疫系统以全身性地攻击该疾病。但这只是该组合可能如何侵袭该疾病的部分解释。除了可能仅提供一种局部疾病控制而另一种仅提供系统控制之外，这些疗法可能会协同发挥作用。协同作用的一个领域是，辐射可以通过促进主要组织相容性复合体（MHC）I类分子和其他介导凋亡的蛋白质的表达来刺激免疫原性细胞死亡并使癌细胞对免疫疗法敏感。

“在我们的实验室中，我们开发了一种抗PD-1抑制的模型。肿瘤细胞失去表达MHC I类分子的表达，而MHC I类分子将抗原呈递给细胞毒性T细胞，” Welsh博士说。辐射可以使肿瘤细胞表达这些分子并对免疫疗法产生反应。到目前为止，我们已经在老鼠和一些人类中证明了这一点。”

除了使受辐照的肿瘤细胞对免疫疗法敏感外，放射线还可以使细胞释放肿瘤抗原，这些抗原会引发T细胞攻击体内其他肿瘤细胞，包括位于远处，未经辐照部位的肿瘤细胞。

威尔什博士说：“有效地，放射线可以将肿瘤变成疫苗。”

这种辐射现象局部缩小肿瘤，同时全身性地引发免疫反应，被称为绝对效应。人们认为，增加免疫疗法可以通过防止T细胞活化被CTLA-4或PD-1 / PD-L1下调来帮助维持这种效果。

韦尔什博士说，利用抽象作用来通过辐射全身杀死肿瘤细胞的关键是分馏。传统的分段放射疗法（在6到7周内以许多小剂量给予放射剂量）不适用于免疫疗法，因为长期，几乎恒定的放射释放会耗尽T细胞，如果有机会，会继续攻击未辐射的肿瘤。超分割放射疗法，其中放射剂量在短短的一两周内以几次大剂量给予，使那些T细胞具有机会，并且在与免疫疗法结合时可能被证明具有优势。

威尔士博士说：“我们需要击中肿瘤，然后才能摆脱。” “我们需要通过辐射破坏肿瘤以将其转变为疫苗，然后我们需要停止治疗并让T细胞进入并完成其工作。

威尔士博士继续说道：“我们以前对具有多个转移性疾病部位的患者所做的工作是用放射线击中一个部位，试图将其转变为疫苗，然后查看其他部位是否有反应，” Welsh博士继续说道。 “但是现在，我们正在用放射线攻击四个或五个疾病部位，可以说使肿瘤成为更好的疫苗，并将放射线与免疫疗法相结合。”

免疫疗法也被添加到放射线中，以帮助改善I期疾病患者的局部控制。威尔什博士说：“如果不能使放射剂量足够高以根除肿瘤，那么增加免疫疗法可以帮助局部控制。” “因此，我们正在将这种组合用于几乎所有癌症阶段，因为几乎每个患者都可以受益于更好的局部或远距离控制。”

临床试验

威尔士博士正在开展多项临床试验，以研究免疫疗法与放射疗法组合在整个癌症领域的潜在用途，重点是转移性疾病。对研究的热情很高。第一个这样的试验-一项大型试验着眼于CTLA-4抑制剂ipilimumab联合放疗，对患有肺癌或肝转移或原发性病变的任何癌症类型的患者进行了研究，几乎所有100名计划参与者都参加了该试验。

威尔士博士在该试验中（第2013-0882号）说：“我们肯定有一些有趣的案例，看来放射线确实增加了益处。”

一个案例特别令人震惊。参与该试验的早期患者之一患有间变性甲状腺癌，这是一种高度侵袭性的疾病，其中位生存时间仅为2个月左右。 “患者在肺部大约有五个转移灶；我用放射线治疗了一个，而其他所有放射线都消失了一年，”威尔士博士说。 “太了不起了；这是间变性甲状腺癌中我们从未见过的东西。现在有几项试验正在研究将变性变性甲状腺癌的免疫疗法和放射疗法相结合。”

尽管威尔士博士的研究初步结果令人鼓舞，但仍有一些疑问。

“我们还不能证明辐射引起或帮助引起了我们所看到的反应。病人同时接受免疫治疗药物和放射线治疗，他们的疾病可能仅对药物有反应，”韦尔什博士说。 “在我们的一些较新的研究中，我们随机选择要单独接受免疫疗法或接受免疫疗法加放射线治疗的患者，以查看是否可以证明增加放射线的价值。”

例如，正在进行的针对非小细胞肺癌患者的PD-1抑制剂pembrolizumab联合常规的宽视野或立体定向放射疗法的试验的第二阶段部分（第2014-1020号）包括两个治疗组，其中患者并发接受pembrolizumab和放疗（常规在一个治疗组中接受常规治疗，在另一治疗组中进行立体定向），其中两种患者仅接受pembrolizumab治疗5周；对于疾病进展的患者，根据治疗方式，可采用常规或立体定向放射疗法。将单独使用派姆单抗治疗的患者与同时放疗的患者的3个月无进展生存率进行比较。

MD Anderson正在进行的其他正在进行的或即将进行的免疫疗法与放射疗法相结合的临床试验包括：小细胞肺癌患者将接受免疫疗法以及标准的化学放射治疗的试验（第2014-1003号）；一项试验，其中接受任何疾病进展的免疫治疗药物的患者将接受挽救性放射治疗，同时在适当的情况下继续维持其免疫治疗药物的剂量（第2015-0936号）；一项有脑转移患者将接受免疫治疗以及对大脑的立体定向放射治疗的试验。对前列腺癌，乳腺癌，头颈癌和其他癌症患者的免疫疗法与放射疗法相结合的研究也正在计划中或正在进行中。

向前进

人们对癌症免疫疗法的兴趣日益浓厚，导致涌现出新的免疫治疗剂。识别哪些药物与放射治疗效果良好，哪些药物与放射治疗效果不佳，以及确定如何最好地对药物与放射治疗的序列进行组合，以引发最佳的破坏肿瘤的免疫反应，将是研究的重点。

“我们希望使免疫疗法和放射疗法之间的协同作用可重现，因此，它不只是偶尔出现；我们希望确保我们能够以安全的方式做到这一点。”威尔士博士说。 “我们认为未来的研究将有助于我们完善技术，并找到最佳的测序，剂量和试剂组合。”

进一步阅读

Tang C，Wang X，Soh H等。放射疗法与免疫疗法相结合：一种针对实体瘤的新型全身疗法？癌症免疫研究。 2014; 2：831–838。

Schoenhals JE，Seyedin SN，Tang C等。放射疗法和免疫疗法的临床前理由和临床考虑：超出本地控制范围。癌症杂志，2016年； 22：130-137。

有关更多信息，请通过jwelsh@mdanderson.org与James Welsh博士联系。

OncoLog ，2017年1月，第62卷，第1期