对于一些接受异基因造血干细胞移植（HSCT）后发展为急性，可能致命的病毒感染的患者，采用过继性T细胞免疫疗法的新方法具有希望。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的医生正在使用靶向BK病毒，JC病毒和巨细胞病毒（CMV）的T细胞来成功治疗HSCT患者的感染。 T细胞是由该机构的“良好生产规范和细胞治疗设施”开发的，由医学博士Katy Rezvani和医学博士Elizabeth Shpall担任，都是干细胞移植和细胞治疗学系的教授。

Rezvani博士说：“病毒感染是HSCT患者发病和死亡的主要原因。” “我们表明，我们可以立即使用健康捐献者提供的库藏的病毒特异性T细胞治疗其中一些潜在的致命感染。”

潜在的致命感染

免疫系统健康的人可能携带BK病毒，JC病毒或CMV，并且从未经历过感染症状。但是，在免疫系统极度虚弱的人（例如HSCT患者）中，这些病毒可能造成严重破坏。由这些感染引起的状况可能使人衰弱甚至致命，并且严重缺乏抵抗感染的常规治疗方法。 BK病毒感染可导致BK出血性膀胱炎，视移植的高危程度而定，所有HSCT患者中约有20％会发生BK出血性膀胱炎。 BK出血性膀胱炎可能非常痛苦，患有这种疾病的患者可能会发展为膀胱出血和/或肾功能衰竭。多年来，护理标准一直限于支持性措施，包括止痛药，连续膀胱冲洗，水合作用过度和强迫利尿。

JC病毒感染可引起进行性多灶性白质脑病（PML），这是一种罕见的中枢神经系统脱髓鞘疾病，其特征是突然和严重的协调能力和语言能力丧失。几乎没有PML的治疗方法，大多数被诊断为PML的患者会在6个月内死亡。

CMV感染可引起多器官疾病，包括肝炎，肠胃炎，肺炎和脑炎。治疗感染的药物有毒且昂贵。

在正确的时间正确的细胞

细胞生产的持续时间和复杂性阻碍了以前使用病毒特异性T细胞治疗免疫缺陷患者的病毒感染的努力。细胞系是在每个患者的基础上产生的，因此不能在紧急情况下使用。

Rezvani博士说：“如果我们要为每位患者单独产生T细胞，那么患者将不得不坐在那里2周并遭受痛苦。”为了克服这些限制，Rezvani博士及其同事建立了病毒特异性T细胞的细胞库。

BK病毒特异性T细胞

对于BK病毒特异性T细胞，可使用内部程序生成细胞并离体扩增。在存在细胞因子（白介素-2，-7，和-5）10-14天。然后收集扩增的BK病毒特异性T细胞并冷冻。

BK病毒特异性T细胞可用于治疗BK出血性膀胱炎和PML，因为BK和JC病毒具有95％的同源性。当合格的HSCT患者出现BK出血性膀胱炎或PML时，他们将从最接近HLA（人类白细胞抗原）匹配的供体中获得BK病毒特异性T细胞。细胞库正在稳步增加其供体的数量，目前拥有来自15个供体的BK病毒特异性T细胞，涵盖最常见的HLA类型。

“从患者受到病毒感染的那一刻起，我们可以在24小时内施用T细胞，因为我们要做的就是找到最佳的供体，将细胞解冻，然后像血液或血液一样将其静脉内给予患者血小板输注。” Rezvani博士说。

一旦提供了病毒特异性T细胞，就可以观察患者的反应。如果在2周内没有明显反应，则给予另一个供体的T细胞。

接受细胞治疗的HSCT BK出血性膀胱炎患者中约有85％对治疗有反应。 Rezvani博士认为，其他患者没有反应，因为他们患有移植物抗宿主病（GVHD），并且正在接受皮质类固醇激素，后者具有淋巴毒性，因此可以在T细胞发挥作用之前杀死T细胞。基于这些发现，Rezvani博士和她的同事不再向接受高剂量类固醇的患者施用病毒特异性T细胞。

Rezvani博士说：“使用病毒特异性T细胞，我们已经成功治疗了20多名BK出血性膀胱炎患者和2例PML患者，其中一名PML患者是一名32岁的女性，她去了我们的诊所时做了脐带血移植，无法走路，也无法正常说话。当我们给她这些牢房时，她得到了惊人的回应，现在她可以走路和说话了。在初次向PML演讲11个月后，她甚至现在重新上班。 Rezvani博士说，鉴于PML几乎普遍致命，因此患者对这种疗法的反应尤其令人鼓舞，这在她的血液或脑脊液中已不再可见。

尽管BK病毒特异的T细胞最常用于移植后的环境，但Rezvani博士说，她也已将其用于治疗化疗后发生BK出血性膀胱炎的白血病患者。她指出，由于必须高度抑制患者的病情，因此在非移植设置中，BK出血性膀胱炎很少见。

CMV特异性T细胞

与BK病毒特异性T细胞（必须经过十几天或更长时间的培养，操纵和扩展）不同，CMV特异性T细胞比健康个体中BK病毒特异性T细胞要丰富得多。几个小时用病毒免疫优势蛋白的肽混合物刺激供体细胞过夜。细胞开始分泌干扰素γ，从而可以通过细胞因子捕获设备对其进行检测和分离。立即收获T细胞并将其注入患者体内，在那里它们开始生长并介导抗病毒反应。迄今为止，对CMV特异性T细胞的反应率已超过80％，并且已经成功治疗了20例患者。

潜在限制

雷兹瓦尼博士说，尽管用病毒特异性T细胞治疗总体上是安全有效的，但并非没有潜在的局限性。

Rezvani博士说：“从理论上讲，异基因来源的T细胞可能会增加GVHD的风险，尽管我们尚未注意到所治疗患者中GVHD的发生率高于平均水平，” “在理论上，来自同种异体来源的T细胞也可能导致移植排斥，但我们在患者中还没有发现任何这种情况。”

也存在很小的风险，即无法获得良好的供体匹配，甚至什至匹配良好的细胞也可能不起作用，就像接受皮质类固醇激素治疗GVHD的患者一样。

未来的方向和更广泛的应用

雷兹瓦尼博士说，下一步是使病毒特异性T细胞可供其他患者使用。她说：“目前，这是大型移植中心的一项精品策略，该中心拥有修饰T细胞的技术，但我们希望看到其他机构的患者也可以使用这种治疗方法。”她还提到正在采取措施使病毒特异性T细胞更有效。

病毒特异性T细胞的其他用途也正在探索中。例如，在一项临床试验中，将CMV特异性T细胞与替莫唑胺联合使用，以治疗表达CMV抗原的复发性胶质母细胞瘤（请参阅“胶质母细胞瘤的免疫疗法”，第1页）。 Rezvani博士说，早期发现表明，病毒特异性T细胞也可用于治疗其他病毒起作用的癌症（例如，人类乳头瘤病毒相关的头颈癌）。 Rezvani博士更广泛地指出了肾脏学系助理教授Ala Abudayyeh的工作，他正在研究使用BK病毒特异性T细胞来预防肾移植患者的移植排斥。

Rezvani博士预测，现成的病毒特异性T细胞将在几年内商业化，但价格可能昂贵。目前，该机构的Moon Shot计划支持MD Anderson所使用的病毒特异性T细胞的内部生成，因此患者无需付费。 Rezvani博士说，有了这种支持，她继续看到这种疗法在曾经令人衰弱和致命的感染的HSCT患者中引起了巨大的反响。

Rezvani博士说：“过去我们曾经将这些患者连续数周留在医院，现在我们给他们提供这些T细胞，大多数患者在接受它们后一周内就会做出反应。” “这种疗法对这些患者的生活质量产生了巨大的影响。”

有关更多信息，请致电713-794-4260与Katy Rezvani博士联系。

OncoLog ，2017年3月，第62卷，第3期