尽管通过外科手术，放射线和化学疗法进行了积极治疗，但胶质母细胞瘤通常会在几个月内复发，并在2年内死亡。为了延长新诊断或复发的胶质母细胞瘤患者的生存期，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员正在研究免疫疗法，例如免疫检查点抑制剂，修饰的T细胞，脐血来源的自然杀伤（NK）细胞，和STAT3（信号转导和转录激活因子3）抑制剂。

“我们每年约有300名新的胶质母细胞瘤患者，”神经肿瘤学系教授兼临时主席John de Groot医师说。 “而且我们为这些患者提供了一些令人兴奋的免疫疗法研究。”

挑战与机遇

胶质母细胞瘤具有阻碍临床医生和研究人员的几个特征。 “一些肿瘤，例如肺癌或黑色素瘤，具有很高的突变负荷，从而导致可用于治疗的抗原种类繁多。但这不是胶质母细胞瘤的情况。”神经外科教授艾米·海姆伯格说。 Heimberger博士说，就各种类型的癌症中的突变数量而言，胶质母细胞瘤处于中等水平。

除少数突变外，肿瘤异质性是胶质母细胞瘤的标志。因此，目标很少，并且并非所有患者都出现相同的目标。海姆伯格博士说：“由于这些肿瘤是异质性的，因此一种药物不会成为治愈大多数患者的本垒打。”

最后，血脑屏障对胶质母细胞瘤的治疗提出了挑战，并且曾经被认为可以阻止血液中的免疫细胞到达大脑。但是，MD安德森（MD Anderson）和其他地方的研究表明，这种免疫细胞确实可以到达脑肿瘤，因此免疫疗法成为一种选择。免疫学系副教授托马斯·扎尔（Tomasz Zal）博士说：“已经证明，脑部炎症可以打开血脑屏障，使免疫细胞可以进入脑实质。”

Zal博士的实验室是世界上第一个使用双光子显微镜的实验室，这使研究人员可以观察活组织深处的荧光染色细胞。 Zal博士和他的同事使用这项技术来研究活小鼠大脑中的肿瘤形成和免疫反应。

扎尔博士说：“了解免疫反应的机制可以帮助我们安排免疫治疗的剂量。” “时间在免疫治疗中至关重要：所有时间都取决于免疫细胞何时募集到肿瘤上。”他补充说，MD安德森临床医生和基础科学家之间的密切合作使他们能够探索多种免疫治疗方法。

在可能的情况下，临床医生希望在胶质母细胞瘤被发现后以及切除之前就开始患者的免疫治疗方案。在临床试验的“机会之窗”中进行免疫治疗时，在切除时会在手术样本中研究治疗效果。

Heimberger博士说：“这些机会窗口试验使我们能够进行免疫治疗，并确定是否有足够数量的免疫细胞向肿瘤运输，以及这些免疫细胞在功能上是否能够杀死癌症。” “这些试验开始揭示肿瘤微环境的秘密，可能有助于我们确定可以进一步增强免疫反应的策略。”机会窗口的概念在两项正在MD Anderson招募成胶质母细胞瘤患者的试验中得到了利用：一种是患者接受免疫检查点抑制剂，另一种是患者接受自体修饰的T细胞。

派姆单抗

de Groot博士说：“在我们的免疫疗法产品组合中最有希望的试验之一中，复发性胶质母细胞瘤患者在手术前接受了检查点抑制剂。”在这项临床试验（第2014-0820号）中，患者在手术前接受了两剂PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）抑制剂pembrolizumab。病人在手术后继续接受药物治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性作用。

该试验的首席研究员Heimberger博士和de Groot博士说：“我认为该试验中会有一部分患者对免疫检查点抑制剂的单药治疗有反应，但很可能增强免疫靶点，免疫活化和免疫细胞向肿瘤运输的免疫疗法的组合将最适合我们未来的患者。”

过继性T细胞疗法

另一个正在进行的试验（第2014-0899号）使用自体巨细胞病毒特异性T细胞。 Heimberger博士说：“几乎每个人在其一生中都会经历巨细胞病毒感染，而且这种病毒与胶质母细胞瘤之间可能存在关联。”她补充说，虽然尚不清楚巨细胞病毒是否在胶质母细胞瘤的形成中起作用，但已知巨细胞病毒特异性抗原（例如CMV pp65）在胶质母细胞瘤中表达。

由干细胞移植和细胞治疗学系的两位教授，医学博士Elizabeth Shpall和医学博士Katy Rezvani领导的研究表明，巨细胞病毒特异性T细胞可以归巢于肿瘤组织，但其中很大一部分T细胞的效应子功能被抑制。然后，研究人员制定了一种策略，可以快速扩增多功能的，高度细胞毒性的病毒特异性T细胞。在当前试验中使用了这种T细胞。

该试验由神经肿瘤学系助理教授玛塔·佩纳斯-普拉多（MDA）领导，该试验的第二阶段有两个治疗方案：一个是复发性胶质母细胞瘤患者在手术前开始T细胞疗法，另一个是新诊断为胶质母细胞瘤的患者在手术和放疗后开始进行T细胞治疗。在两个治疗组中，通过白细胞去除术去除患者的T细胞。每个患者的T细胞都用CMV pp65培养，并在由Dr. Dr. Anders领导的MD Anderson的良好生产规范和细胞治疗设施中进行扩增。 Shpall和Rezvani。

白细胞去除后，两个治疗组的患者在42天周期的前21天接受剂量密集的替莫唑胺。在第22天，患者接受首次输注自体巨细胞病毒特异性T细胞。对于复发性胶质母细胞瘤患者，在第30天进行切除。两个治疗组的患者继续接受剂量密集的替莫唑胺和T细胞输注，共四个42天周期，然后进行标准剂量替莫唑胺单药治疗，直至疾病进展或无法接受毒性作用。

Heimberger博士说：“替莫唑胺是标准的治疗方法，如果您选择正确的时间（先接受化学疗法再进行免疫疗法），则会增强免疫反应。”与pembrolizumab试验相似，用替莫唑胺和修饰的T细胞治疗后切除的肿瘤的分析将有助于Heimberger博士及其同事量化免疫应答的程度并确定免疫应答是否与治疗应答相对应。

NK细胞

出于多种原因，来自脐带血的同种异体NK细胞是一种有吸引力的免疫治疗选择。首先，与T细胞不同，NK细胞不需要特定的抗原来激活。第二，同种异体NK细胞可以产生移植物抗肿瘤作用，而不会引起移植物抗宿主疾病。同样，脐带血NK细胞可以作为现成的药物储存，其安全性已在骨髓瘤，淋巴瘤和白血病患者的临床试验中得到证实。

在研究人员设计出胶质母细胞瘤患者脐血源性NK细胞的临床试验之前，他们需要知道胶质母细胞瘤患者自身的NK细胞是否贩运至肿瘤。博士Rezvani和Heimberger研究了切除的胶质母细胞瘤标本中的NK细胞，发现NK细胞到达肿瘤，但在肿瘤微环境中功能失调。

Rezvani博士及其小组进行了体外研究，以找出NK细胞功能异常的原因。 Rezvani博士说：“当我们将健康的脐血NK细胞与胶质母细胞瘤细胞一起培养时，NK细胞首先是活跃的。” “但是过了一段时间，胶质母细胞瘤细胞在NK细胞中诱导了功能障碍，并且这种功能障碍是通过肿瘤生长因子[TGF]-β介导的。”此外，研究人员发现，阻断可以预防胶质母细胞瘤诱导的NK细胞功能障碍。

这些发现的结果是，有望在今年晚些时候开始一项针对胶质母细胞瘤患者的脐血NK细胞与TGF-β抑制剂相结合的临床试验。 Penas-Prado博士将担任首席研究员。由Shpall博士领导的MD Anderson脐带血库提供的脐带血单元将在“良好生产规范”和“细胞治疗设施”中扩展用于该试验的NK细胞。

其他研究

在另一个即将开放的试验中，胶质母细胞瘤患者将接受WP1066，这是一种由STAT3抑制剂STAT3抑制剂由MD Anderson由实验治疗学系教授Waldemar Priebe博士开发的。该试验的主要研究人员海姆伯格博士说：“这种药物可以超越血脑屏障，对癌症本身具有活性，并具有免疫活性。” “几乎所有肿瘤介导的免疫抑制机制都与STAT3有关。”

除了专门针对脑肿瘤患者的免疫治疗试验外，胶质母细胞瘤患者通常还可以通过临床研究部门接受新的免疫治疗剂，这些治疗剂可通过研究性癌症治疗学部向患有任何类型实体瘤的患者开放。 de Groot博士说：“这些开放给所有类型肿瘤患者的试验对我们的患者是一个很好的机会。” “有时候，这些试验的结果将引导我们找到开发专门用于胶质母细胞瘤患者的药物的途径。”

德格鲁特博士和他的同事们希望他们的研究将阐明免疫疗法在胶质母细胞瘤多模式治疗中的作用，并最终延长其患者的生存期。

有关更多信息，请致电713-745-3072致电John de Groot博士，致电713-563-8717致电Amy Heimberger博士，致电713-794-4260致电Katy Rezvani博士或致电713-563-3252致电Tomasz Zal博士。 。

OncoLog ，2017年3月，第62卷，第3期