免疫检查点抑制剂nivolumab和ipilimumab已经改变了黑色素瘤的治疗方法，但迄今为止，它们的使用主要限于治疗无法切除的转移性疾病。正在进行的临床试验可能表明，对于可切除的III期或低转移性黑色素瘤患者，这两种药物也可用作新辅助治疗。

Rodabe Amaria称，在接受常规手术治疗并进行全身治疗后，患有可切除的III期或低转移性（即，在三个或更少部位（骨骼和中枢神经系统除外）可切除的IV期疾病）的患者在接受常规治疗后接受了全身治疗，从而有70％的机会复发，医学博士，德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心黑色素瘤医学系助理教授。她认为新辅助疗法可以改善此类患者的预后。

阿玛里亚博士说：“新辅助疗法在黑色素瘤中没有记录。” “而且许多患者直到手术完成后才去看肿瘤科医生。我认为，这对于这种高危疾病患者来说是一个错失的机会。”

新辅助免疫疗法试验

Amaria博士是单独使用nivolumab或联合ipilimumab的新辅助治疗的II期临床试验（No. 2015-0041）的主要研究人员。抑制PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）的Nivolumab和抑制CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4）的ipilimumab均已被美国食品药品监督管理局批准为转移性黑色素瘤的单一疗法。于2016年批准了nivolumab和ipilimumab的组合用于无法切除的转移性黑色素瘤患者。但是目前的试验是使用这些药物作为可切除黑色素瘤的新辅助疗法的首批研究之一。

该试验的单药治疗组患者在手术前最多接受四剂nivolumab（每2周静脉注射3 mg / kg）。联合治疗组的患者在手术前最多接受三剂nivolumab（每3周静脉注射1 mg / kg）和ipilimumab（每3周静脉注射3 mg / kg）。手术后，双臂患者每2周接受一次nivolumab（静脉内3 mg / kg）治疗，持续6个月。

成果措施和关切

该试验的主要结局指标是病理反应，这取决于苏木精上的存活肿瘤细胞数量和手术样品的曙红染色。阿玛里亚博士说：“我们的假设是，手术时肿瘤坏死越多或黑色素瘤的存活率越低，患者的长期预后就越好。”她补充说，这一假设源于乳腺癌新辅助疗法的成功，其中完全的病理反应与更好的生存结果相关。

次要结果指标是12个月无复发生存率和总生存率以及对新辅助治疗的客观缓解率。使用成像和实体瘤反应评估标准评估反应。

尼古鲁单抗和伊匹单抗的安全性也正在评估中，并密切监测患者的不良事件。 “这些免疫疗法药物中的任何一种都可能引起与免疫系统过度激活有关的副作用，” Amaria博士说。副作用（通常可通过治疗解决）可能包括皮疹，肺炎，腹泻以及甲状腺或垂体功能障碍。

另一个问题是肿瘤进展。 “这些药物的疗效不如目标疗法那么快，”阿玛里亚博士说。 “因此，某些患者的肿瘤有可能在治疗过程中生长。尽管没有对足够多的患者进行初步分析，但Amaria医师表示，约有一半的患者对新辅助免疫疗法有良好的反应，其中包括多位未接受新疗法的患者。手术标本中含有可存活的肿瘤细胞，而一半的患者因大量可存活的肿瘤细胞而接受了手术。

生物标志物研究

该试验的随机过程旨在将相等数量的肿瘤表达PD-L1（PD-1配体）的患者分配给两个治疗组。先前的研究已将PD-L1表达确定为对nivolumab和ipilimumab应答的潜在生物标记，因此研究人员希望了解PD-L1表达是否会影响任一组的预后。

Amaria博士以及该手术肿瘤学系副教授Jennifer Wargo医师以及其他合作者也希望发现新的生物标记物，以应对免疫检查点抑制剂。 “我们的试验集中在血液和肿瘤组织的收集上，因此我们可以评估在治疗过程中肿瘤和血液中发生了什么，” Amaria博士说。

对于每位患者，在治疗前和治疗期间至少要采集一次肿瘤活检样品。这些样品和来自手术标本的样品均经过免疫和分子分析。 Amaria博士说：“连续样本将产生数据，可帮助我们理解为什么有些患者反应良好，而另一些患者反应却不佳。”

建立新辅助治疗计划

免疫疗法试验是第二项MD安德森试验，旨在研究III期或少转移性黑色素瘤的新辅助疗法。由Wargo博士领导的第一个试验正在进行中，但不再招募患者，并且初步结果令人鼓舞（请参阅下面的“ BRAF抑制剂对黑色素瘤患者的新辅助疗法”）。

Amaria博士说：“我们正在努力为黑色素瘤患者建立新辅助治疗方案。” “随着近年来我们看到的治疗进展，新辅助疗法已成为一种可行的选择。”

有关更多信息，请致电713-792-2921致电Rodabe Amaria博士，或致电713-745-1553致电Jennifer Wargo博士。有关黑色素瘤患者临床试验的更多信息，请访问www.clinicaltrials.org 。

OncoLog ，2017年1月，第62卷，第1期