一项开创性的临床试验证明了在多种类型的癌症中抑制BRAF的前景，并帮助改变研究人员以可操作的遗传异常测试癌症治疗方法的方式。

大约15％的癌症具有BRAF突变，其中大约70％–90％是BRAF V600点突变。在黑素瘤中首次发现并成功靶向治疗的BRAF V600突变在非小细胞肺癌（NSCLC），结直肠癌，胆管癌，甲状腺乳头状癌，多发性骨髓瘤和毛细胞白血病中也有报道。现在，在首批根据基因异常状态而非肿瘤类型招募患者的多中心试验之一中，研究人员发现，BRAF抑制剂vemurafenib可靶向治疗许多癌症中的BRAF V600突变，该药物已获批准用于治疗晚期黑色素瘤。

“我们想知道如何像在黑色素瘤中一样在其他癌症中进行这种基因突变，”德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心首席研究员，研究癌症治疗学系助理教授Vivek Subbiah医学博士说。试用。 “如果我们在这些肿瘤类型中看到有希望的活动信号，则可以在另一项研究中明确地探索它们。”

“篮子”研究设计

传统的临床试验根据肿瘤的起源部位和组织学亚型招募癌症患者。在研究BRAF抑制剂时，这种方法存在一些问题。 BRAF畸变发生在大约一半的黑色素瘤和几乎所有的毛细胞白血病中，但在其他情况下，即使在常见的癌症中，它们也很少见，因此招募足够多的患者进行临床试验极为困难。

Subbiah博士及其同事发现，答案是使用“篮子”研究设计，该研究设计使研究者可以在一项研究中评估具有多种不同肿瘤类型的患者群体的治疗反应。可以将具有高响应率的研究范围扩大到包括更多的患者，并且可以消除具有低响应率的研究范围，从而使研究人员可以将受益最大的人群归零。

Subbiah博士说：“在篮子研究中，您可以包括多种癌症类型，而不是设计15种不同的试验。” “我们的研究表明，重要的一件事是篮子设计可以在多个机构中使用。在进行该试验之前，我们不知道我们是否能够以这种方式招募足够的患者。”

自Subbiah博士和他的同事开始其II期临床试验以来，篮筐研究设计在靶向癌症治疗的早期试验中变得越来越普遍。 Subbiah博士预计这一趋势将继续下去。 Subbiah博士说：“这类研究可以拓宽我们对肿瘤发展和进化的复杂生物学的理解。” “这可能会打开几种癌症的大门。这是帮助那些疾病对常规治疗无反应的患者的绝好机会。”

早期结果显示出希望

II期临床试验于122例患者的初步结果于去年8月在《 新英格兰医学杂志 》上发表，该研究按癌症类型按队列研究了患有BRAF V600阳性的患者：NSCLC，卵巢癌，结肠直肠癌，胆管癌，乳腺癌，多发性骨髓瘤以及其他所有疾病。发现维拉非尼在其中两个组中特别有效。在19名NSCLC患者中，有8名（42％）对维罗非尼有完全或部分缓解，中位无进展生存期为7.3个月。在14例患有Erdheim-Chester病或Langerhans细胞组织细胞增生症（两种罕见的树突状细胞疾病）的患者中，有6例（43％）具有完全或部分反应。此外，这14例患者在治疗期间均无疾病进展，中位病程为5.9个月。

Subbiah博士说：“我们在试验中看到的东西很有趣。” “我们了解到，如果患有BRAF畸变，可以使用维罗非尼治疗肺癌等常见疾病，甚至像朗格汉斯细胞组织细胞增生症这样的罕见疾病。”

研究人员还发现，单独用维罗非尼不能治愈大肠癌（10名患者无反应），而可以用维拉非尼加西妥昔单抗（一种表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂）治疗。分别由维罗非尼和西妥昔单抗阻断MAPK和EGFR信号通路，在27例侵略性BRAF V600阳性结直肠癌患者中约有一半的肿瘤消退（尽管不是完全或部分反应），而一名患者有足够的消退符合部分反应的标准。这些发现强调了BRAF V600阳性结直肠癌的生物学攻击性和抗药性。

“重要的是，我们不仅要了解哪些癌症对BRAF抑制剂疗法产生反应，还应了解哪些癌症不反应； Subbiah博士说：“如果他们不回应，我们就必须了解他们为什么不回应。”

另外，在间变性甲状腺癌的7名患者中，有2名完全或部分缓解。 Subbiah博士说：“间变性甲状腺癌是人类已知的最困难的疾病之一。”这些患者通常不会活超过6个月。但是，部分变性性甲状腺癌患者具有BRAF V600突变，并且其中一些患者在我们的研究中对BRAF抑制剂疗法产生了反应。这使我们有动力在其他患有这种疾病的患者中追求这一目标。”

有关更多信息，请致电713-563-0393与Vivek Subbiah博士联系。

进一步阅读

Hyman DM，Puzanov I，Subbiah V等。维拉非尼用于多种BRAF V600突变的非黑色素瘤癌症。 N Engl J Med。 2015; 373：726–736。

OncoLog ，2016年6月，第61卷，第6期