根据德克萨斯大学安德森分校癌症中心的研究，通过基因表达谱鉴定的尿路上皮癌亚型可预测哪些患者最有可能对基于顺铂的新辅助化疗产生反应。这些发现将为尿道上皮癌（包括难以治疗的肌肉浸润性膀胱癌）的更具个性化的治疗方法铺平道路。

这项工作是由泌尿生殖医学肿瘤学系副教授Arlene Siefker-Radtke博士领导的。她说：“几十年来，我们一直在将膀胱癌当作一种疾病来对待。直到最近，我们还没有可用的技术来尝试预测对特定疗法的反应者。使用基因表达谱，我们可以开始了解不同膀胱癌的生物学特性，并预测哪些肿瘤将对特定疗法产生反应。”

膀胱癌亚型

近年来，来自癌症基因组图谱（Atlas），医学博士安德森（MD Anderson）和其他小组的研究人员通过基因表达谱分析显示，尿路上皮癌可分为三种亚型：基底亚型，规则管腔和p53样，这是鼻咽癌的一个明显子集。腔亚型。基底肿瘤具有干细胞样外观并迅速增殖。常规的管腔肿瘤与膀胱的伞形细胞共有特征，在基因集富集分析中趋向于富集编码成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）的基因中的突变，并具有中等的增殖率。 p53样肿瘤约占腔肿瘤的一半，其特征是与野生型p53相似的基因表达特征，基质成纤维细胞浸润和缓慢的增殖速率。

Siefker-Radtke博士及其同事泌尿外科助理教授Woonyoung Choi博士和戴维·麦康基（David McConkey）博士，曾任MD安德森泌尿外科教授，现任该主任Johns Hopkins Greenberg膀胱癌研究所决定测试这三种亚型是否可以预测新辅助化疗后的生存率。具体来说，研究人员研究了在新辅助剂量密集型甲氨蝶呤，长春碱，阿霉素和顺铂（MVAC）的II期临床试验中，在MD安德森（MD Anderson）治疗的，患有肌肉浸润性或其他高危尿路上皮癌患者的肿瘤标本。加贝伐单抗，然后行膀胱切除术。许多患有肌肉浸润性尿路上皮癌的患者都可以使用基于顺铂的新辅助化疗，但只有30％–40％的患者被证明有益。预先预测哪些患者可能会对这种治疗产生反应的能力将有助于肿瘤学家调整治疗方案。

II期试验的38例患者的膀胱标本可用于基因表达谱分析。在这些患者中，有16例患有基底，11例患有常规管腔，16例患有p53样肿瘤。尽管样本量很小，但结果清楚地表明，基底肿瘤患者的5年总生存率（91％）比常规管腔肿瘤（73％）或p53样肿瘤的患者（36％； P = .015）。在多变量分析中，包括临床试验注册时的年龄和淋巴管浸润的存在，基础肿瘤患者的生存优势仍然显着。另一个有趣的发现是，在16例患有p53样肿瘤的患者中有9例在2年内观察到了骨转移，而在其他亚型患者中均未观察到。

这些发现表明，有关尿路上皮癌亚型的信息可用于指导治疗决策。基底肿瘤尽管具有侵袭性特征，但对MVAC有反应。因此，患有基础肿瘤的患者可能是基于顺铂的新辅助化疗的良好候选者。相反，在超过一半的p53样肿瘤患者中观察到骨转移表明，p53样肿瘤患者应首先接受手术治疗，并且可能是针对基质或骨骼的药物辅助治疗的良好候选人。

然后，通过基因表达分析和生存分析，在另外的一组在较早的临床试验中接受过MVAC治疗的49例患者中，证实了尿路上皮癌亚型的预测能力。这些分析的结果证实了基底肿瘤患者的生存优势：基底肿瘤，常规管腔肿瘤和p53样肿瘤的5年总生存率分别为77％，56％和56％（P =。 02）。

正在进行的临床试验

现在，研究人员试图了解尿路上皮癌亚型是否可以预测对靶向抗癌药物的反应。 Siefker-Radtke博士目前正在领导两项针对该问题的试验。两者都对已经接受过化学疗法和/或免疫疗法治疗的转移性或手术不可切除的尿路上皮癌患者开放。

一项试验（No. 2015-0112）正在测试两种不同剂量的泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂在患有尿路上皮肿瘤且FGFR3基因组发生改变的患者中的安全性和有效性。这是在全球范围内测试尿路上皮癌中FGFR3抑制剂的多项试验之一。常规和p53样管腔膀胱癌中都有很大一部分具有FGFR3突变。

在另一项试验（No. 2014-0661）中，患有转移性，不可切除的尿路上皮癌的患者接受蛋白酶体抑制剂依他佐米联合吉西他滨和阿霉素的治疗。在临床前研究中，ixazomib增加了膀胱癌细胞对化疗的敏感性。 Siefker-Radtke博士和她的同事计划对参加本研究的患者进行基因表达谱分析，以了解尿路上皮癌的某些亚型是否比其他对伊沙米单抗敏感。一些数据表明，埃沙唑米可抑制血管生成。因此，这种药物可能比其他亚型更有效地对抗高度增殖的基底尿路上皮癌。

未来发展方向

目前，基因表达谱分析不是尿路上皮癌患者的治疗标准。但是，博士。 Siefker-Radtke，McConkey和Choi正在与数家私营公司合作，以进一步研究预测对化学疗法和靶向药物反应的能力。研究人员还希望对更多参加临床试验的尿路上皮癌患者进行基因表达谱分析。由此产生的有关潜在肿瘤生物学的知识将允许合理开发疗法和疗法组合以靶向特定类型的肿瘤。

Siefker-Radtke博士说：“膀胱癌不仅仅是一种疾病。” “我们正在朝着一种更具个性化的方法来治疗我们的膀胱癌患者。”

有关更多信息，请致电713-792-2830与Arlene Siefker-Radtke博士联系。

进一步阅读

McConkey DJ，Choi W，Shen Y等。未进行化学疗法的尿路上皮癌的分子分类中的预后基因表达特征可预示新辅助化疗的临床结果：剂量密集型甲氨蝶呤，长春碱，阿霉素和顺铂联合贝伐单抗治疗尿路上皮癌的2期试验。 Eur Urol。 2016; 69：855–862。

OncoLog ，2016年11月至12月，第61卷，第11-12期