胰腺导管腺癌对标准治疗的反应较差。德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员正在应用物理学原理来表征肿瘤，这些分析可能会导致个体化治疗。

相对较新的运输人体物理学学科描述了单个肿瘤的物理特性如何影响化学疗法药物向癌细胞的运输。

例如，吉西他滨必须能够穿过血管，细胞外，细胞和分子区室才有效。在某些实体瘤中，例如胰腺导管腺癌，这些转运机制中的某些物理特征有助于治疗。

“ Onkos是希腊语中肿瘤学的词根，意思是质量，”放射肿瘤学系助理教授Eugene Koay博士说。 “古人知道肿瘤与正常组织具有不同的物理特性，近来，肿瘤学家一直在重新思考这些物理特性反映了肿瘤的潜在生物学特性，并可能使我们深入了解患者的预后和反应的可能性接受特定治疗。”

物理性质和治疗障碍

约80％的胰腺导管腺癌患者存在不可切除的疾病，通常用吉西他滨等化疗药物治疗。但是反应速度令人沮丧，部分原因是肿瘤中的物理障碍阻碍了吉西他滨和其他细胞毒性化学治疗药物的有效传递。

不幸的是，缺乏预测胰腺导管腺癌对特定治疗反应的生物标志物。当前唯一可用的生物标志物是血清CA19-9水平。水平升高与生存期缩短有关。但是，血清CA19-9的检测存在一些局限性，包括敏感性低，两种Lewis抗原均具有隐性等位基因的患者假阴性结果以及阻塞性黄疸患者的假阳性结果。

传输性能的定量成像评估

运输胰腺癌可以根据胰腺导管腺癌的物理特征帮助提供新的生物标志物。为此，Koay博士和他的合作者建立了一个数学模型，通过对胰腺导管腺癌患者进行常规的胰腺协议，对比增强计算机断层扫描（CT）扫描来测量传质特性。研究人员可以使用数学模型来跟踪正常组织和癌症组织在CT扫描阶段之间对比度增强的变化。

具体而言，该模型考虑了组织中随时间变化的密度；就是说，组织密度的变化是通过造影剂分子以一定速率通过血管壁的转移以及从脉管系统清除的速率来测量的。这些计算使研究人员可以洞悉肿瘤的基质和血管密度。

Koay博士及其同事在12例胰腺导管腺癌患者术中输注吉西他滨的临床试验中使用了这种定量技术。手术前进行的对比增强CT扫描的定量分析显示，肿瘤中对比增强的程度与吉西他滨给药之间呈负相关。 Koay博士解释说，这种相关性是负的，因为高度的增强表明基质密集，阻碍了药物的运输。

为了进一步探讨CT表现与治疗结果之间的关系，Koay博士及其同事在两项临床试验中回顾性评估了110例接受化学放射治疗胰腺导管腺癌的患者的治疗前对比增强CT扫描。 CT扫描的增强程度与对化学放疗的病理反应和总体存活率有关，表明胰腺肿瘤的转运特性可以用作生物标记。该信息对于针对胰腺导管腺癌的基质和脉管系统的治疗策略可能是有用的。

基质密度

胰腺导管腺癌的特征是密集的间质。柯伊博士说：“致密基质的作用很复杂。基质似乎部分地损害了胰腺癌细胞扩散到其他器官的能力，但是它也成为化学疗法和肿瘤细胞之间的屏障。”他还指出，基质的数量因患者而异，并且在不同区域之间也存在差异。个别肿瘤。

基质密度的变化表明需要针对肿瘤基质的个体化治疗策略。以前的胰腺癌动物模型研究表明，用抑制刺猬信号通路的药物耗竭基质可帮助化疗，但在一项临床试验中，用这种基质耗竭策略治疗的患者比单独用吉西他滨治疗的患者生存期较差。但是，该试验并未按基质密度对患者进行分层。

运输肿瘤的定量成像评估可以解决临床试验中分层的需求，从而有助于确定最有可能从某些治疗策略中受益的患者。例如，在术中吉西他滨输注试验中，Koay博士的研究小组发现吉西他滨的摄取与肿瘤基质密度呈负相关，而与人类平衡核苷转运蛋白1（hENT1）的摄取呈正相关，hENT1是主要转运允许化疗药物进入细胞腔室的蛋白质。

胰腺导管腺癌的特征还在于广泛的去增塑反应，导致大的基质细胞和丰富的透明质酸。透明质酸会捕集水，导致肿瘤基质中的高组织液压力。这种压力成为有效进行化学疗法的障碍。

其他机构的研究人员目前正在研究胰导管腺癌中透明质酸的酶促降解是否可以降低间质压力并改善化疗效果。使用定量成像评估来确定基质数量和成分的差异可以帮助确定最有可能从该策略中受益的患者。这是Koay博士实验室正在进行的调查的主题。

血管密度

胰腺导管腺癌的特征还在于血管不足和对放射疗法的抵抗力。耐药性可能是由多种因素引起的，包括肿瘤的相对缺氧，组织间液压力高和肿瘤细胞的固有放射抗性。辐射本身会诱导血管内皮生长因子（VEGF）的表达，这会导致缺氧，因此可能会增加对未来放射治疗的抵抗力。

MD Anderson先前的临床试验已尝试使用VEGF抑制剂贝伐单抗使胰腺导管腺癌对放射治疗敏感。尽管大多数患者不能从贝伐单抗的治疗中受益，但仍有一些患者存活超过2年。这些试验中的患者并未根据血管生成标记进行分层，但Koay博士假设受益于贝伐单抗的患者的微脉管系统较不受益的患者更为密集。血管密度的定量影像学评估可以帮助识别可能受益于贝伐单抗或其他血管生成抑制剂的患者，从而为部分患者重新振兴该疾病的“失败”治疗策略。

未来发展方向

Koay博士先前的定量成像评估研究大部分都是回顾性研究，他目前正作为MD Anderson（PA14-0319或NCT02361320）的一项临床试验的主要研究者，正在前瞻性地验证定量成像评估。该试验招募了无法切除或边缘切除的胰腺癌患者，Koay博士希望在2年内取得结果。

Koay博士还与大型合作组织（例如肿瘤临床试验联盟，SWOG和NRG肿瘤学）合作，以将他的方法整合到正在进行的临床试验中。胰腺肿瘤运输特性的定量成像评估可以在治疗开始之前提供洞察力，并且该评估不会增加医疗保健成本，因为CT扫描是该疾病常规检查的一部分。确实，Koay博士的工作已被纳入MD Anderson Moon Shot计划中，用于治疗胰腺癌，结肠直肠癌和肺癌。

除了改善治疗计划外，运输药物物理学可能会进一步了解临床相关过程，例如肿瘤发生和转移。 Koay博士说：“对于肿瘤学和运输肿瘤物理而言，这是一个激动人心的时刻。” “物理学家和内科医生正在交流并认识到癌症在生物学和物理上都与健康组织有所不同，美国国立卫生研究院正在支持使用物理科学来理解癌症。如果我们可以将定量影像学评估与传统生物标志物结合起来，就可以合理地指导患者的治疗策略并改善他们的结果。”

有关更多信息，请通过ekoay@mdanderson.org与Eugene Koay博士联系。

进一步阅读

Koay EJ，Amer AM，Baio FE等。走向胰腺癌患者分层：传统方法的过去经验教训以及物理生物标记物的未来应用。巨蟹座2016. doi：10.1016 / j.canlet。 2015.12.006。 [Epub提前发布]

Koay EJ，Truty MJ，Cristini V等。胰腺癌的转运特性描述了吉西他滨的传递和反应。 J临床投资。 2014; 124：1525–1536。

OncoLog ，2016年9月，第61卷，第9期