常见血液系统恶性肿瘤的治疗是基于大量研究数据和医师对疾病的多年经验。但是，此类信息通常仅限于罕见的，研究很少的血液癌，例如母细胞浆样细胞样树突状细胞瘤（BPDCN）。由于发现了新的分子靶标，这种情况可能很快就会改变，这导致了一系列创新的治疗方法和针对这种罕见恶性肿瘤的首批专门临床试验。

“得益于大约7年前我对BPDCN的兴趣，实际上几乎没有任何东西，但是现在正在进行大量研究，”德克萨斯大学白血病系助理教授Naveen Pemmaraju博士说。 MD安德森癌症中心。 “针对该疾病的许多激动人心的新颖临床试验和方法正在迅速出现，以前没有可用的疗法。”

BPDCN的这些进展也对相关疾病有影响。

一种罕见的侵略性疾病

尽管BPDCN长期以来一直被认为是独特的临床实体，但其名称经常更改。 BPDCN以前被称为自然杀伤性母细胞淋巴瘤，CD4 + CD56 +血液肿瘤，原始性自然杀伤性淋巴瘤和自然杀伤性细胞白血病，2008年被世界卫生组织指定为BPDCN。

“ BPDCN曾经被认为是一种极为罕见的肿瘤。但是现在，有了更好的病理学，分类和识别，它似乎比以前认为的要普遍得多。” Pemmaraju博士说。为了说明这一点，他说：“今年，我每月有一到两个患者接受BPDCN治疗。相比之下，从1998年到2014年，我们的机构仅确认了约26名BPDCN确诊患者。”

BPDCN主要是骨髓和血细胞疾病，但与大多数其他白血病不同，BPDCN也会影响皮肤。 Pemmaraju博士说：“这是该病的主要特征。” BPDCN往往发生在老年男性中，也可能影响淋巴结，并倾向于中枢神经系统和大脑。

Pemmaraju博士说：“ BPDCN也是一种令人吃惊的侵袭性疾病，其病情从急性白血病到急性髓样白血病（AML）和一些高风险的急性淋巴细胞性白血病（ALLs）。 “我们的患者可以在一年或更短的时间内从仅表现皮肤疾病到急性白血病晚期。”

由于BPDCN的罕见性，对其治疗的研究很少，这主要是从其他白血病中借来的。因此，患有BPDCN的患者通常接受AML和ALL治疗的联合治疗，其中可能包括多药强化化疗（例如环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和泼尼松[CHOP]或环磷酰胺，长春新碱，阿霉素和地塞米松[hyperCVAD]），预防中枢神经系统，放射疗法和干细胞移植，并根据需要进行皮肤治疗。

Pemmaraju博士说：“但是即使采用那些积极的疗法，BPDCN患者的中位总生存期历史上也只有1-2年。” “作为提供者和研究者，这对我们来说是无法接受的。”

BPDCN的新目标

CD123（也称为白介素3受体）是一种参与造血细胞增殖和分化的细胞表面蛋白。正常的造血细胞不表达CD123或表达较低的CD123，实际上所有BPDCN细胞都过度表达CD123。这种过度表达增加了BPDCN细胞的产量，使它们能够过度拥挤正常的健康细胞。

Pemmaraju博士说：“ CD123的表达是如此原始，以至于一些研究人员认为它是在白血病干细胞上携带的，白血病干细胞可能是某些引起这些癌症的细胞的前体，是早期或原始细胞。”

除了在BPDCN中过表达外，CD123在许多其他血液疾病中也过表达，包括AML，慢性粒细胞白血病，骨髓增生异常综合症，慢性骨髓单核细胞白血病（CMML）和骨髓增生性肿瘤，尽管程度较BPDCN小。

“ CD123在白血病细胞和正常细胞之间差异表达，”白血病系副教授Marina Konopleva医学博士说。 “可以利用这一原理靶向受体并破坏白血病细胞，而不会损害正常细胞。”

瞄准CD123

用于BPDCN处理的最远的CD123靶向剂是SL-401，这是一种重组融合蛋白，包含与白介素3融合的白喉毒素。该药物的起源可以追溯到现任达拉斯德克萨斯大学西南医学中心的亚瑟·弗兰克尔（Arthur Frankel）博士的工作。

SL-401的白介素3结构域与癌细胞上的CD123结合，然后占据整个分子。 Konopleva博士说：“一旦药剂被细胞内化，白喉毒素的释放就会基本上停止蛋白质的合成，并且细胞会从内部死亡。”去年在《 Blood》上发表的SL-401多中心试验性试验的结果令人鼓舞。在9例复发或化疗难治性BPDCN的患者中，可以评估其反应，其中5例仅在一个SL-401周期后完全缓解，2例部分缓解。中位反应持续时间为5个月（范围1–20 +个月）。

Pemmaraju博士说：“至少可以说这是一种活性药物。” “这些患者中一些使人衰弱的皮肤病变消失了，骨髓疾病得到了改善，淋巴结得到了改善。”

“很明显，BPDCN对这种方法非常敏感，” Konopleva博士表示同意。 “而且我们希望SL-401可以代替干细胞移植或与干细胞移植结合使用，以改善患者的生存结果。”

该研究报道了很少的3级或4级毒性作用-血小板减少，转氨酶升高，中性粒细胞减少和低钠血症-所有这些都是短暂的。一些患者经历的低钠血症和较轻的不良反应似乎与血管渗漏综合征有关。不良反应包括低白蛋白血症，水肿，低钙血症，尿毒症/肌酐升高，疲劳和头痛。尽管这些通常可在几天之内解决，但通过肠胃外白蛋白和利尿剂可解决持续性低白蛋白血症。

“肿瘤细胞与正常细胞之间CD123的差异表达非常重要，因为否则您将看到更多的毒性作用。” Konopleva博士说。 CD123在一部分正常造血干细胞中表达，从而对正常骨髓产生一定程度的抑制作用。肝功能异常在接受SL-401的患者中很常见，但尚不清楚为什么是这种情况。

Konopleva博士继续说道：“因此，我们仍然看到某些毒性，但我们认为至少对于表达非常高水平受体的恶性肿瘤（如BPDCN），SL-401可以在不影响肿瘤的情况下明显地具有治疗窗口造成严重的副作用。”

超越BPDCN

继对BPDCN患者进行SL-401的前期研究的令人鼓舞的发现之后，MD Anderson和其他中心对该药物的临床试验现在正在招募患有其他血液系统疾病的患者。 Pemmaraju博士说：“通常在肿瘤学上，罕见病的发现会刺激其他肿瘤类型的研究。” “这就是这里发生的事情。”

反洗钱

博士作为跨学科合作团队的一部分，Pemmaraju和Konopleva现在正在进行SL-401的I / II多中心I / II期试验，该试验包括AML患者和BPDCN患者。研究人员刚刚将试验的初步结果提交给了美国血液学会，并希望在12月的该学会的年度会议上介绍这些发现。

Pemmaraju博士说，虽然SL-401的早期研究表明可能具有抗AML活性，但Pemmaraju博士说：“我们正在进行的试验结果将为该问题提供更多的启示。”

该试验的主要研究者Konopleva博士说：“我认为仍有待观察反洗钱的益处。” “有很大希望SL-401成功，但我认为我们需要更多数据来确定这一点。”

骨髓增生性肿瘤和CMML

Pemmaraju博士将他对BPDCN的了解扩展到其他罕见的血液病，他是另一项SL-401临床试验的主要研究人员，该试验针对的是高危骨髓增生性肿瘤患者。这组慢性血液疾病包括三种经典的骨髓增生性肿瘤：真性红细胞增多症（红细胞过多），原发性血小板增多症（血小板过多）和骨髓纤维化（骨髓异常导致红细胞生成减少）。其他较罕见的骨髓增生性肿瘤包括嗜酸性粒细胞增多综合征（也称为嗜酸性粒细胞增多症）和系统性肥大细胞增多症。

“在三种典型的骨髓增生性肿瘤中，骨髓纤维化是最致命的。它会很快变成急性过程，” Pemmaraju博士说。 “我们发现患有骨髓纤维化的患者具有如此多样的结果-例如，患有低风险疾病的人可能活了几十年，但是疾病转变或开始为高风险的患者可能只有几年。”

尽管骨髓增生性肿瘤比BPDCN更为常见，但它们几乎没有美国食品和药物管理局批准的疗法。实际上，骨髓纤维化只有一种，ruxolitinib，用于中至高危疾病。 CMML的唯一标准疗法是已经批准用于骨髓增生异常综合症的疗法。但是，研究表明，在某些情况下，骨髓增生性肿瘤和CMML表达CD123。

Pemmaraju博士说：“因此，我们还有其他威胁生命的血液癌症，这些癌症几乎没有标准疗法。” “现在我们看到CD123可以靶向BPDCN，我们正在运行SL-401的另一项针对另一组相对罕见疾病的临床试验。”

这项多中心四臂试验目前正在招募患有骨髓纤维化，CMML，全身性肥大细胞增多症和晚期症状性高智尿性疾病的患者。

最小残留病

研究人员还希望了解SL-401是否可以预防处于缓解状态的高危疾病患者的复发。 Konopleva博士是SL-401在具有最小残留疾病的AML患者中进行I / II期SL / 401临床试验的主要研究人员。

Konopleva博士说：“据信这种方法可能最有效地靶向在标准化学疗法中存活的表达CD123的干细胞。” “ AML高危缓解的患者可能有或没有可检测到的残留疾病，但是根据他们的临床经验，我们知道他们的生存时间很短，而且很早就复发了；细胞毒性化学疗法通常无助于治愈它们。”

Konopleva博士说，通过消除残留最少的疾病的干细胞，她和她的同事们希望能够预防复发。 “我们希望这种方法将非常有益，因为化学疗法的其他一些维持方法并未显示出明显的益处。我们希望我们能够改变这种状况。”她说。

新兴策略

SL-401中用于靶向CD123的重组融合蛋白方法是最远的方法，但其他靶向CD123的方法正在研究中。

Konopleva博士说：“我们对CD123作为一种肿瘤特异性抗原非常感兴趣，当然还有其他方法可用于靶向它。”

此类方法包括使用与细胞毒剂偶联的单克隆抗体，在临床前试验中已证明其可靶向和破坏表达CD123的细胞。针对CD123的“裸露”抗体，已在具有最小残留疾病的AML患者中显示出希望； T细胞经改造可表达CD123特异性嵌合抗原受体；以及双特异性T细胞接合剂抗体，可将其工程化以将T细胞连接至表达CD123的肿瘤细胞。

“我们将在治疗前，治疗中和治疗后尽可能多地了解CD123的调制行为。我们将继续探索所有实体和血液肿瘤，以了解其中哪些表达CD123以及比例如何。” Pemmaraju博士说。 “一旦我们确定了可以靶向治疗的肿瘤，我们就可以开发出对新疗法进行测试安全有效的临床试验。”

有关更多信息，请致电713-792-4956与Naveen Pemmaraju博士联系，或致电713-794-1628与Marina Konopleva博士联系。

进一步阅读

Frankel AE，Woo JH，Ahn C等。 SL-401是针对白细胞浆样树突状细胞瘤患者的针对白介素3受体的靶向疗法的活性。 Blood 2014; 124：385-392。

OncoLog ，2015年10月，第60卷，第10期