将抗原传递至树突状细胞，进而激活可靶向特定癌症的杀伤性T细胞的疫苗是两项正在进行的临床试验的主题。疫苗LV305是一种慢病毒基因载体，可通过表面受体CD209（也称为DC-SIGN）与患者体内的树突状细胞特异性结合，并将NY-ESO-1抗原的全长引入这些细胞中。然后，树突状细胞通过细胞表面的主要组织相容性（MHC）I类分子将抗原呈递给CD8阳性T淋巴细胞。然后，活化的CD8 +细胞可以识别和攻击表达NYESO-1的癌细胞。

免疫疗法的目标

癌/睾丸抗原NY-ESO-1在胚胎发育过程中在精原细胞中高表达，但在成年人中，抗原仅在睾丸生殖细胞和几种类型的癌症中表达。在某些肉瘤亚型中，NY-ESO-1的发生率最高：粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤和滑膜肉瘤的80％–100％表达NY-ESO-1。该抗原还在约40％的黑色素瘤和高达20％的乳腺癌，卵巢癌和非小细胞肺癌中表达。

NY-ESO-1被认为是免疫疗法的良好靶标，因为表达NYESO-1的癌细胞（而非健康生殖细胞）表达可被细胞毒性T淋巴细胞识别的MHC限制元件。 “如果您对NY-ESO-1有T细胞反应，那么除了对肿瘤有抵抗作用外，体内不应有任何负面免疫学作用，”大学肉瘤医学系助理教授Neeta Somaiah博士说。德克萨斯州医学博士安德森癌症中心。 LV305是旨在引起这种反应的几种新疗法之一。

Somaiah博士说，LV305与其他针对NY-ESO-1阳性肿瘤的技术相比具有优势。一种这样的技术是过继性T细胞疗法，其中将经过基因修饰以识别NY-ESO-1特定肽的T细胞注入患者体内。尽管过继性T细胞疗法已显示出令人鼓舞的结果，但它是人类白细胞抗原（HLA）特有的。大多数过继性T细胞治疗方法均针对HLAA * 02:01提出的NY-ESO-1肽，因此仅限于具有该特定HLA类型的患者。该技术还需要专门的中心来扩展和管理T细胞。相反，LV305疫苗可以在任何中心给药，并且由于该疫苗在T细胞中诱导全长NY-ESO-1的表达，因此不受HLA类型的限制。

首次人类审判

去年，一项正在进行的多机构LV305的多机构首次人体试验开始招募局部活检或活检标本为NY-ESO的局部晚期或转移性肉瘤，黑色素瘤，卵巢癌，非小细胞肺癌或乳腺癌的患者。 1表达在至少5％的肿瘤细胞中。另一个资格要求是低肿瘤负荷。 MD安德森试验的主要研究者Somaiah博士说：“患有大体积或快速发展的疾病的患者可能会受到免疫抑制，可能无法足够快地产生免疫反应，从而无法从LV305中获益。”

开放标签研究的患者每3周间隔接受3或4次皮内注射LV305。在该试验的剂量递增组（已完成注册）中，患者每次注射接受1 x 108、1 x 109或1 x 1010个载体基因组的剂量。

剂量递增组中的所有12名患者均患有肉瘤，其NY-ESO-1表达水平为6％至100％。这些患者中有11位完成了LV305治疗的整个过程。一名患者在第二次LV305注射后患有进行性疾病，因此中止了试验以开始另一种疗法。

Somaiah博士在2015年美国临床肿瘤学会年会上介绍了该试验的初步结果，他说在可获得免疫学数据的11例患者中，有8例针对NY的CD4 +细胞和/或CD8 +细胞数量增加了一倍-ESO-1（五个具有CD4 +细胞应答，六个具有CD8 +细胞应答）。在具有CD8 +细胞反应的六位患者中，有四位接受了中剂量或高剂量的LV305，这表明可能的剂量反应关系与临床前模型相似。对一名患者的其他免疫学研究表明，不仅NY-ESO-1特异性CD8 +细胞数量增加，而且它们对NY-ESO-1的结合亲和力以及它们识别多个NY-ESO-1表位的能力也有所增加。

12例患者中有8例在最后一次随访时病情稳定，一名患者的肿瘤消退率约为14％。 Somaiah博士说：“临床和免疫应答数据令人鼓舞，值得进一步研究。”

如预期的那样，副作用很小，包括注射部位的轻度不适和疲劳。没有观察到剂量限制的毒性作用，因此最高剂量的LV305（1 x 1010矢量基因组）将用于正在进行的试验扩展。

进一步的研究

这项人类首次试验的扩展方案将包括六名肉瘤，黑色素瘤，非小细胞肺癌和卵巢癌患者。肉瘤队列已满； Somaiah博士说，但是，肿瘤表达NYESO-1的肉瘤患者可能有资格参加一项新的联合治疗试验，该试验最近开始在MD Anderson和其他机构进行研究。

在新试验中，LV305与G305顺序给药，G305是全长NY-ESO-1蛋白，与合成的TLR4激动剂葡萄糖吡喃糖基脂质A混合。 NY-ESO-1阳性肿瘤患者的抗体应答。

LV305和G305（称为CMB305）的顺序使用旨在产生NY-ESO-1特异性CD8 +细胞，CD4 +细胞和抗体反应。 CMB305试验的资格要求与LV305单药试验的资格要求相似。

未来的研究可能会将CMB305与程序性细胞死亡1（PD-1）抑制剂联合用于NY-ESO-1阳性肿瘤患者。”

我们的早期结果表明，LV305是安全的，并且可以产生免疫反应。” Somaiah博士说。 “未来的研究将确定药物的最佳组合和顺序，以产生有效而持久的免疫反应，并具有强大的抗肿瘤作用。”

有关更多信息，请致电713-792-3626与Neeta Somaiah博士联系。

OncoLog ，2015年9月，第60卷，第8期