开发抗癌药物可能需要大约十亿美元，甚至十几年甚至更长的时间。即使到那时，约40％的研究用抗癌药物在临床试验中失败。为了更快，更有效地确定有效的癌症治疗方法，研究人员转向了一种创新的临床试验模型，该模型可以同时研究多种治疗方法，并根据患者数据的积累来调整研究设计。

此模型用于设计系列研究调查，以预测您通过成像和分子分析2（ISPY 2 TRIAL）做出的治疗反应，该研究正在德克萨斯大学MD安德森癌症中心和其他中心进行。对局部乳腺癌患者开放的I-SPY 2可能预示着癌症药物开发的新范例。

“每当有新的药物时，我们总是希望找到最能发挥作用的患者人群，”乳腺癌医学肿瘤学系副教授，MD安德森试验的首席研究员Stacy Moulder医师表示。 “该试验旨在帮助我们了解新药最适合治疗局部乳腺癌的地方。从长远来看，这将帮助患者。”

违反惯例

乍一看，I-SPY 2与传统的临床试验似乎并没有什么不同：II期研究招募了患有新诊断为I-III期浸润性乳腺癌且肿瘤直径至少为2.5 cm的女性。其终点是病理完全缓解（pCR；定义为在明确的手术切除时乳房或淋巴结中无残留浸润性癌）。随机分配患者接受标准治疗-紫杉醇的12周周期（具有人类表皮生长因子受体2 [HER2]阳性肿瘤的患者也接受曲妥珠单抗）-接受或不接受试验性新药。然后，所有患者接受蒽环类药物（例如阿霉素）和环磷酰胺的四个2或3周周期治疗，然后手术切除肿瘤。

但是仔细检查发现，该试验具有几个独特功能，使其与传统模型不同。这些功能中的主要功能是首先使用组织和成像生物标记物来确定研究的资格，然后再确定哪些患者子集从特定疗法中受益最大。

在整个研究过程中都会收集生物标志物数据。在治疗之前，患者要进行磁共振成像（MRI），核心针组织活检和血液检查。评估标本中常见的乳腺癌生物标志物，包括雌激素，孕激素和HER2受体。进行了评估70个与乳腺癌相关的基因表达水平的基因组测定，以确定患者的复发风险。在第三个紫杉醇周期后以及在紫杉醇与蒽环类和环磷酰胺阶段结束时再次进行MRI和抽血以监测肿瘤的治疗反应。在第三个紫杉醇周期后，患者还要进行第二次核心活检。

马里兰大学安德森分校生物统计学系教授唐纳德·贝里博士与加州大学旧金山分校海伦分校的外科教授兼卡罗尔·弗朗克·巴克乳房护理中心主任劳拉·埃瑟曼医学博士合作Diller家庭综合癌症中心负责设计I-SPY2。Berry博士是多机构试验的共同负责人。

“在I-SPY 2中，由于我们不想等待学习各个患者的状况，因此我们会随着时间的推移进行这些测试，以了解并模拟我们在肿瘤中所见与最终pCR之间的关系，贝里博士说。 “这真是令人惊讶的革命性-不仅可以回顾性地回顾整个患者，而且还可以观察患者随着时间的推移的表现。”

新辅助疗法

尽管这并不是ISPY 2本身的创新，但新辅助治疗方法的使用是该试验设计的关键要素。新辅助治疗的临床试验具有比辅助治疗试验更快的评估终点。

在许多情况下，乳腺癌患者首先接受手术切除肿瘤，然后接受辅助全身治疗以消除任何残留疾病。随着时间的推移，乳腺癌的辅助治疗已大大改善，从而延长了生存期。实际上，自1990年以来，美国与乳腺癌相关的死亡率下降了34％，这在很大程度上归因于这些药物的有效性不断提高。但是，这类药物作为标准疗法的成功使在辅助疗法中研究新药变得更加困难。

开发抗癌药物可能需要大约十亿美元，甚至十几年甚至更长的时间。即使到那时，约40％的研究用抗癌药物在临床试验中失败。为了更快，更有效地确定有效的癌症治疗方法，研究人员转向了一种创新的临床试验模型，该模型可以同时研究多种治疗方法，并根据患者数据的积累来调整研究设计。

此模型用于设计系列研究调查，以预测您通过成像和分子分析2（ISPY 2 TRIAL）做出的治疗反应，该研究正在德克萨斯大学MD安德森癌症中心和其他中心进行。对局部乳腺癌患者开放的I-SPY 2可能预示着癌症药物开发的新范例。

“每当有新的药物时，我们总是希望找到最能发挥作用的患者人群，”乳腺癌医学肿瘤学系副教授，MD安德森试验的首席研究员Stacy Moulder医师表示。 “该试验旨在帮助我们了解新药最适合治疗局部乳腺癌的地方。从长远来看，这将帮助患者。”

违反惯例

乍一看，I-SPY 2与传统的临床试验似乎并没有什么不同：II期研究招募了患有新诊断为I-III期浸润性乳腺癌且肿瘤直径至少为2.5 cm的女性。其终点是病理完全缓解（pCR；定义为在明确的手术切除时乳房或淋巴结中无残留浸润性癌）。随机分配患者接受标准治疗-紫杉醇的12周周期（具有人类表皮生长因子受体2 [HER2]阳性肿瘤的患者也接受曲妥珠单抗）-接受或不接受试验性新药。然后，所有患者接受蒽环类药物（例如阿霉素）和环磷酰胺的四个2或3周周期治疗，然后手术切除肿瘤。

但是仔细检查发现，该试验具有几个独特功能，使其与传统模型不同。这些功能中的主要功能是首先使用组织和成像生物标记物来确定研究的资格，然后再确定哪些患者子集从特定疗法中受益最大。

在整个研究过程中都会收集生物标志物数据。在治疗之前，患者要进行磁共振成像（MRI），核心针组织活检和血液检查。评估标本中常见的乳腺癌生物标志物，包括雌激素，孕激素和HER2受体。进行了评估70个与乳腺癌相关的基因表达水平的基因组测定，以确定患者的复发风险。在第三个紫杉醇周期后以及在紫杉醇与蒽环类和环磷酰胺阶段结束时再次进行MRI和抽血以监测肿瘤的治疗反应。在第三个紫杉醇周期后，患者还要进行第二次核心活检。

马里兰大学安德森分校生物统计学系教授唐纳德·贝里博士与加州大学旧金山分校海伦分校的外科教授兼卡罗尔·弗朗克·巴克乳房护理中心主任劳拉·埃瑟曼医学博士合作Diller家庭综合癌症中心负责设计I-SPY2。Berry博士是多机构试验的共同负责人。

“在I-SPY 2中，由于我们不想等待学习各个患者的状况，因此我们会随着时间的推移进行这些测试，以了解并模拟我们在肿瘤中所见与最终pCR之间的关系，贝里博士说。 “这真是令人惊讶的革命性-不仅可以回顾性地回顾整个患者，而且还可以观察患者随着时间的推移的表现。”

新辅助疗法

尽管这并不是ISPY 2本身的创新，但新辅助治疗方法的使用是该试验设计的关键要素。新辅助治疗的临床试验具有比辅助治疗试验更快的评估终点。

在许多情况下，乳腺癌患者首先接受手术切除肿瘤，然后接受辅助全身治疗以消除任何残留疾病。随着时间的推移，乳腺癌的辅助治疗已大大改善，从而延长了生存期。实际上，自1990年以来，美国与乳腺癌相关的死亡率下降了34％，这在很大程度上归因于这些药物的有效性不断提高。但是，这类药物作为标准疗法的成功使在辅助疗法中研究新药变得更加困难。

乳腺癌死亡率的下降是一件很了不起的事情，但从统计学上却确实暗示着进行这项试验更加困难。 Berry博士说：“因为没有像以前那样多的事件，所以需要更大的样本量。” “现在在辅助治疗中测试药物需要5,000至10,000名患者，而且这是不可持续的。”

相反，在切除肿瘤之前进行的治疗为研究人员提供了快速评估肿瘤反应的机会，从而使他们能够更快地辨别治疗是否有效。

Moulder博士说：“从药物开发的角度来看，新辅助方法非常有效，因为您可以拥有一个终点-在这种情况下为pCR-与乳腺癌患者的长期生存结果相关。” “确定在辅助治疗中使用某种药物是否可能需要数年的时间，但是当您在新辅助治疗中测量pCR时，您可以在6个月内获得该数据并知道您的药物产生了什么影响。”

调查多种药物

I-SPY 2模型改进了常规临床试验，部分原因是它同时评估了来自不同制造商的多种研究药物。 Berry博士将这种“平台”设计比喻为来自多家公司的卡车，这些卡车备份到仓库平台并卸载其有效载荷进行评估，使研究人员无需修改或重写研究方案即可向试验添加药物。但这并不是说所有来宾都受到欢迎。在将特工添加到研究中之前，他们已经过该试验的独立特工选择委员会的严格审查。补充说，药物必须在转移性疾病中具有相当稳固的生物反应或获益特征，并具有足够的毒性数据，以使研究者能够预测和解决潜在的副作用，Moulder博士说。

I-SPY 2的平台设计还使研究人员能够将多种治疗方案与同一对照进行比较，与传统的临床试验相比，这大大减少了测试药物所需的患者数量。目前，I-SPY 2拥有六个分支：五个实验组和一个对照组。如果要在单独的两臂随机试验中评估这五个实验方案，则将需要10个臂。

从患者的角度来看，I-SPY 2的平台设计具有通用的控制臂和包括实验药物在内的高杆，提供了另一个重要的好处：被分配给可能有效的实验治疗的机会更大。在两臂随机研究中，将患者分配到实验疗法的可能性为50％；在I-SPY 2中，可能性为80％。

Moulder博士说：“由于研究中存在多种药物，因此患者有很好的机会获得一种研究药物，该药物由于处于研究之中而显得很有前途。”

适应

Berry博士说：“ I-SPY 2的最大创新之处在于，我们实际上是根据它们产生的数据进行查看，并对研究设计进行调整以适应我们所看到的。”他解释说，所有可能的修改都已预先编程，并且通过计算机算法对正在进行的试验进行调整。 Berry博士监视这些调整，以确保算法能够按预期运行。

与传统的临床试验不同，I-SPY 2使用自适应随机分配将患者分配到研究组中。自动化算法执行随机化。随着研究的进行，新获取的患者数据（生物标记信息和pCR率）被输入到算法中，新患者被分配到特定实验疗法的可能性会随着时间的推移而变化，具体取决于该疗法在其他患者中的过往表现具有相同的疾病亚型。因此，贝里博士说：“属于药物效果不佳的子集的患者不太可能获得药物。自适应随机化使我们能够专注于哪些患者子集可以从治疗中受益。您无法使用标准方法来做到这一点。”

例如，贝瑞博士指出了那拉替尼，这是该研究最初包含的药物之一。 HER2家族的酪氨酸激酶抑制剂在某些患者亚群中引起强烈的抗肿瘤反应，而在其他患者中则没有。看到这一点，该研究的数据安全和监视委员会建议对该研究进行修改，以使那拉替尼显示几乎没有益处的亚组患者不再考虑使用该药物。贝里博士说：“我告诉他们，'你不必那样做；该算法已经为您完成。查看该患者子集的随机概率：为零。

毕业

如果贝叶斯分析确定如果在300名患者的III期临床试验中给予至少一部分患者，该疗法可能比标准新辅助治疗获益，那么从I-SPY 2到下一测试阶段的研究用药方案“毕业生” 。一旦治疗毕业，该实验组的应计停止，该药物进入III期临床试验。

迄今为止，有两种治疗方法已从I-SPY 2毕业。第一种毕业的方法是将聚（ADPribose）聚合酶抑制剂维利帕利布和卡铂联合使用。第二个是neratinib。与标准的新辅助疗法同时使用，维利巴利-卡铂和奈拉替尼分别在三阴性乳腺癌患者和HER2阳性激素受体阴性患者中显示出希望。同样重要的是，该方案被确定对其他乳腺癌亚型患者的潜力很小，从而有效地从这两个组的进一步研究中消除了这两种疗法。

Moulder博士说：“如果某种药物不能解决问题，或者它似乎无法使某些患者受益，那么这些也是重要的发现。” “这意味着我们不会让大量女性接触不太可能受益的药物。”

21世纪的试验模型

在包括黑素瘤和成胶质细胞瘤在内的其他癌症以及其他疾病中，正在进行使用自适应随机算法将研究用新药定向到最有可能从中受益的患者的研究。与I-SPY 2一样，这些试验的总体目标是使用更少的资源以更快地为患者提供有效的治疗方法。贝里博士说，这样做的关键是尽早发现无效的疗法。

贝里博士说：“我们必须在无效药物进入III期试验之前将其消除。” “例如，在阿尔茨海默氏病中，最近的20个III期试验失败了。这幅图片出了点问题。”

莫尔德博士同意了。 “将所有资源和患者人数纳入研究表明没有益处，这确实是有问题的。在没有任何选择的情况下进行真正的大型试验会减少合格的患者用于临床试验的机会，而实际上会有一些益处。”

认识到有必要简化药物开发流程，国会议员宣布了“ 21世纪治愈计划”。这项措施提议颁布立法，提倡在临床试验中使用贝叶斯统计和适应性随机化，表明癌症和其他疾病的治疗方法从工作台带到床旁的方式可能会发生巨大变化。

贝里博士说：“我认为这是即将到来的事情。” “每个人都看到在同一试验中提出多个问题并随数据流移动的好处。”

有关更多信息，请致电713-794-4141与Donald Berry博士联系，或致电713-792-2817与Stacy Moulder博士联系。要了解有关I-SPY 2试用版的更多信息，请访问www.clinicaltrials.org并选择研究编号2010-0145。

OncoLog ，2015年4月，第60卷，第4期