尽管在治疗许多癌症方面取得了进展，但小细胞肺癌的标准治疗方法数十年来一直未变。但是德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员正在探索几种治疗小细胞肺癌的新方法。

问题

自1980年代以来，小细胞肺癌的标准治疗方法基本上保持不变。新诊断的疾病仅限于胸部某一区域的患者通常接受卡铂和依托泊苷的放射治疗，而那些疾病范围更广的患者则仅接受化学疗法。在大多数患者中，肿瘤最初明显缩小，但在4-6个月后又开始生长。

胸腔镜系教授兼教授John Heymach博士说，针对非小细胞肺癌等多种癌症有效的靶向药物对小细胞肺癌无效。头颈医学肿瘤学。他说：“在非小细胞肺癌中，我们通常可以用新药靶向单一驱动癌基因。” “但是小细胞肺癌的接线方式不同。小细胞肺癌似乎没有这些驱动癌基因。我们认为，造成这种情况的原因是肿瘤抑制基因RB1和TP53的丢失。”

PARP抑制剂

为了确定小细胞肺癌的新治疗靶点，由胸腔/头颈医学肿瘤学系助理教授Lauren Byers博士领导的研究人员对小细胞肺癌和非小细胞肺癌细胞进行了蛋白质组学分析系以系统评估关键细胞内信号通路的激活。 “由于尚无批准的针对小细胞肺癌的靶向药物，我们希望找出小细胞肺癌与非小细胞肺癌之间的差异，以帮助我们确定可以对抗小细胞肺癌的新药，”拜尔斯说。

研究人员发现，PARP1是一种参与DNA修复的酶，在小细胞肺癌细胞中高水平表达。 Heymach博士说，这些高水平可能与RB1和TP53的丢失有关。

小细胞肺癌中PARP1表达升高的发现令人振奋，因为可以使用抑制PARP蛋白的药物。此类药物有时用于治疗具有BRCA1或BRCA2突变的患者的乳腺癌或卵巢癌。 “想法是，由于具有BRCA突变的肿瘤已经具有抑制其修复DNA损伤的能力的缺陷，因此PARP抑制剂将进一步削弱细胞修复DNA损伤的能力，并导致细胞死亡，” Byers博士说。当进一步的实验表明用于治疗乳腺癌和卵巢癌的PARP抑制剂也杀死了小细胞肺癌细胞时，Byers博士说：“我们看到了将我们的观察迅速进入临床的机会。”

Byers博士正在领导或参与正在进行的三项PARP抑制剂在肺癌治疗中的临床试验，一项针对非小细胞肺癌，另一项针对小细胞肺癌。目前正在招募患有复发性或难治性小细胞肺癌的患者是一项PARP抑制剂维利帕利布（以前称为ABT-888）与细胞毒性药物替莫唑胺的多中心II期试验。该研究中的患者被随机分配接受替莫唑胺和维利帕利或安慰剂。

这项研究的目的是了解添加维利巴利是否可以延长无进展生存期。拜尔斯博士说：“这种想法是，这种细胞毒性药物会导致癌细胞中的DNA损伤，而PARP抑制剂会阻止癌症修复损伤。” “还很早，但是我们对看到的一些结果感到兴奋。”

小细胞肺癌中PARP抑制剂的第二项研究是对PARP抑制剂BMN 673的首次人类研究。该研究的目的是发现BMN 673的最大耐受剂量，并评估该药物对患有BMN 673的患者的疗效。晚期或复发性实体瘤。该试验最近达到了其注册目标。

BMN 673试验的初步结果已于去年在美国临床肿瘤学会年会上发表。根据实体肿瘤缓解评估标准，在11例可评估的小细胞肺癌患者中，有2例完全缓解，另有6例部分缓解或疾病稳定持续超过8周。拜尔斯博士说：“数据是初步的，但令人鼓舞。” “患者似乎在二线治疗中受益于该药物。”

即使随着临床试验的进行，拜尔斯博士仍继续在实验室研究小细胞肺癌。由于BRCA突变与小细胞肺癌没有关联，因此Byers博士和其他研究人员认为，PARP抑制剂在小细胞肺癌中的作用不同于乳腺癌和卵巢癌。拜尔斯博士说：“我们的实验室试图找出小细胞肺癌的哪些特征使其对这些靶向药物特别敏感，”他补充说，尚未发现生物标志物来指示哪些小细胞肺癌患者最可能对PARP抑制剂有反应。 “我们想了解哪些患者将从这些药物中受益最大。”

PARP抑制剂研究的下一步将是通过一线治疗来测试药物。 Byers博士和她的同事们正在计划一项临床试验，其中将向患有广泛分期的小细胞肺癌患者提供PARP抑制剂维利帕利和卡铂和依托泊苷加放疗的标准初始方案。

其他研究

与PARP抑制剂一样，抗血管生成药物已被有效地用于对抗其他类型的癌症，目前正在研究中，以治疗小细胞肺癌。 Heymach博士认为，与其他药物联合使用时，抗血管生成药物（例如血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂）可能对小细胞肺癌有效。 MD Anderson正在进行PARP抑制剂奥拉帕尼和VEGF抑制剂西地尼布治疗晚期小细胞肺癌的临床试验。

仍处于早期研究的另一个有希望的研究途径是使用嵌合抗原受体改造T细胞（请参阅“ Sleeping Beauty”技术修饰T细胞以治疗B细胞恶性肿瘤 ，OncoLog，2014年5月），以便T细胞识别小细胞。肺癌。 MD Anderson研究人员正在修饰T细胞，包括Laurence Cooper，MD，Ph.D.，儿科学部教授，以及Warren Denning，Ph.D.，胸腔/头颈医学肿瘤学系的博士后研究员。使它们与CD56结合，CD56在小细胞肺癌细胞上表达。

Heymach博士说：“我们也希望免疫疗法能有效对抗小细胞肺癌，但目前还没有任何数据。”在研究这种方法的研究人员中，放射肿瘤学系副教授James Welsh，医学博士Kathryn Gold和医学博士Erminia Massarelli均为胸腔/头颅和鼻咽喉科的助理教授。颈部医学肿瘤学。 Heymach博士认为，一线化学放射治疗可以最大程度地降低患者的肿瘤负担后，免疫治疗药物可能会最有效。正在计划进行一项研究，其中晚期小细胞肺癌患者将接受标准的化学放射治疗，然后是针对靶向程序性细胞死亡蛋白1的免疫治疗剂pembrolizumab（也称为MK-3475）。

拜尔斯博士希望其他研究途径能够像她的PARP研究一样迅速发展。 “我们于2012年发表了我们在小细胞肺癌中首次发现PARP的论文。对于转化医学而言，这是从2012年发表的发现到2014年报道的临床结果的快速转变时间。”

有关更多信息，请致电713-792-6363与Lauren Byers博士或致电713-792-6363与John Heymach博士联系。要了解有关MD Anderson正在进行的肺癌患者正在进行的临床试验的更多信息，请访问www.clinicaltrials.org并选择“按癌症类型查看研究”。

进一步阅读

Byers LA，Wang J，Nilsson MB等。蛋白质组学分析可鉴定小细胞肺癌和新治疗靶标（包括PARP1）中失调的途径。巨蟹座Discov。 2012; 2：798–811。

Wainberg ZA，Rafii S，Ramanathan RK等。 PARP抑制剂BMN 673在招募转移性小细胞肺癌（SCLC）和种系BRCA突变携带者癌症患者的I期试验中的安全性和抗肿瘤活性[ASCO摘要7522]。 J临床Oncol。 2014; 32（suppl）：5s。

OncoLog ，2015年3月，第60卷，第3期