严格的癌症治疗会严重削弱人体攻击癌细胞的天然能力。为了提高接受过这些治疗的患者的免疫恢复和功能，特别是那些后来接受干细胞移植的患者，研究人员正在转向在实验室中扩增的天然杀伤细胞。

理由与发展

治疗高危血液癌症，例如急性骨髓性白血病和慢性淋巴细胞性白血病，通常需要进行清髓性化学疗法和/或放射疗法，然后再进行造血干细胞移植。不幸的是，清髓疗法通常会使患者在对疾病的强大免疫反应中受益最多的时候变得免疫功能低下。

该大学小儿科副教授Dean Lee，MD，Ph.D.说：“我们体内能够杀死癌症的细胞，每当我们进行细胞毒性治疗时，我们都会消灭掉。”德克萨斯州医学博士安德森癌症中心。异体干细胞移植后，通常用于恢复免疫系统的同种异体干细胞移植可能需要很长时间才能再生免疫细胞，并可能导致移植物抗宿主病，其本身可能威胁生存。

增强患者免疫功能的一种有前途的方法是使用天然杀伤细胞，其对所有癌细胞和癌前细胞具有先天性的选择性细胞毒性。因此，Lee博士和其他人认为，化学疗法后单独或作为自体或同种异体干细胞移植的桥梁或自然杀伤细胞治疗可以改善针对癌症的免疫反应，并预防干细胞移植的某些不良影响。

该系助理教授尼娜·沙（Nina Shah）医师表示：“我们一直对化学疗法后使用天然杀伤细胞进行免疫疗法如何可能成为仅在化学疗法与化学疗法之后再进行同种异体移植之间的中间地带感兴趣。细胞移植和细胞治疗的研究。

迄今为止，绝大多数测试自然杀伤细胞疗法的临床试验都从单采血液分离术中获得了自然杀伤细胞，在这种方法中，白血球从供体血液中去除，T细胞从白血球池中去除，并且剩余的白细胞作为治疗剂。对于某些患者，包括一些急性骨髓性白血病，这种治疗的结果令人鼓舞。但是，通过这种方法可获得的细胞数量是有限的，并且这种输注是相对不纯的，仅包含20％–30％的自然杀伤细胞。

最近的一项突破使研究人员能够为患者输液获得更高浓度的自然杀伤细胞。 Lee博士说：“我们的实验室对饲养细胞进行了基因工程改造，并带有正确的信号，表明自然杀伤细胞需要增殖。现在，我们可以在几周内从一小瓶血液中生长出数十亿个自然杀伤细胞。”

李博士实验室开发的体外扩增自然杀伤细胞的方法使用表达膜结合白介素-21的人工抗原呈递细胞。迄今为止，该方法在培养3周后产生的自然杀伤细胞扩增能力比任何其他方法都大，最终自然杀伤细胞浓度超过99％。通过使用这种扩展技术，MD安德森研究人员启动了一系列的I期临床试验，以测试自然杀伤细胞对血液癌症，脑癌和其他实体瘤患者的作用。

随时可用

除了对癌症的潜在选择性作用之外，自然杀伤细胞疗法可能比其他免疫细胞疗法更容易获得。与必须选择或改造识别特定肿瘤的T细胞的T细胞疗法不同，自然杀伤细胞已经具有识别癌细胞的受体。李博士说：“我们不必为每位患者单独选择合适的自然杀伤细胞。”此外，迄今为止的证据表明，自然杀伤细胞可以治疗各种癌症。因此，对于不同类型的癌症，天然杀伤细胞可能不需要以不同的方式生产，并且可能比定制的细胞疗法便宜。

实际上，李博士说，自然杀伤细胞很可能可以通过普通献血获得。他说：“现在，血库会从捐献的典型品脱血液中丢弃白细胞。” “但是我们已经发现，您可以将这些白细胞用于生长大量自然杀伤细胞。我们通常丢弃的东西实际上可能是重要的临床产品；我们只需要营救和处理它即可。”

如果可以有效地获得和制备天然杀伤细胞，那么癌症患者将很容易获得天然杀伤细胞疗法。一项即将进行的实体肿瘤研究将测试是否可以从血库产品中以现成的产品形式自然生成杀伤细胞，然后将其冷冻保存并准备融化并注入患者体内。

尽管大多数始于MD Anderson的自然杀伤细胞试验都是从外周血中提取这些细胞的，但Shah博士还是采用了这种方法来生长从脐带血获得的自然杀伤细胞。在她的研究中，Shah博士利用了MD安​​德森医学中心的大型脐带血库，该中心由伊丽莎白·夏普尔（Elizabeth Shpall）博士领导。“使用脐带血的优势在于，它是一个已经被收集在冷冻室中的单元，因此无需经过Shah博士说。

此外，借助新的人工抗原呈递细胞来扩增脐带血的自然杀伤细胞，可能需要短短2周的时间才能生长出足够的细胞用于自然杀伤细胞治疗。沙阿博士说：“人们以前曾从脐带血中扩增出天然杀伤细胞，但这种方法不能快速或可靠地实现，而且不能像我们能够做到的那样转化为临床。”

Shah博士一直领导一项I期试验，在该试验中，这些脐血来源的自然杀伤细胞与大剂量化学疗法联合使用，然后自体干细胞移植到多发性骨髓瘤患者中。因此，患者无需进行异体干细胞移植即可接受异体免疫治疗。

变化

天然杀伤细胞无需与受体匹配即可达到治疗效果。实际上，供体和受体之间某些主要的组织相容性复合体（MHC）不匹配导致比MHC匹配更有效的自然杀伤细胞疗法。在接受MHC不匹配的骨髓移植的血液系统癌症患者的研究中，某些不匹配预示着更好的自然杀伤细胞反应和更长的生存时间。此外，影响自然杀伤细胞功能的某些基因的遗传差异很大，因此有可能利用具有良好免疫遗传性状的供体作为特别有效的自然杀伤细胞的来源。

另外，天然杀伤细胞疗法可以直接递送至肿瘤部位而不是静脉内。在一项最近在MD安德森（MD Anderson）批准的试验中，脑癌患者将接受自身扩张的自然杀伤细胞输注到切除脑瘤的位置。该试验将检验以下假设：自然杀伤细胞能够识别脑部肿瘤，但由于血脑屏障而无法到达。

未回答的问题

同种异体自然杀伤细胞，即使是那些使用新的人工抗原呈递细胞扩增的自然杀伤细胞，在输注后的寿命也可能有限。 Lee博士说：“我们不知道自然杀伤细胞是否会像T细胞一样在体内对肿瘤做出反应。”在接受T细胞疗法的白血病患者中，在合适的情况下，T细胞的生长数量将超过肿瘤细胞，但是接受自然杀伤细胞疗法的患者可能需要多次输注或其他维持细胞数量的方法。

还不知道接受者对自然杀伤细胞疗法的耐受程度如何，可能尚未确定该疗法禁忌症的任何患者特征。尽管输注自然杀伤细胞不太可能引起移植物抗宿主病，但同种异体自然杀伤细胞输注仍可能与刺激免疫系统有关。这种影响可能包括过敏反应，发烧，血管渗漏或血压低；但是，在MD Anderson进行的任何自然杀伤细胞疗法试验中都未发现这些不良反应。即将在MD Anderson进行的I期临床试验将继续测试患者对该疗法的耐受性。

未来发展方向

尽管与同种异体干细胞移植相比，自然杀伤细胞与较少的不良反应相关，但它们也比靶向特定肿瘤标志物的T细胞特异性低。工程化自然杀伤细胞以识别某些肿瘤可能会提高自然杀伤细胞疗法的有效性。沙阿博士的研究小组目前正在研究改造自然杀伤细胞以靶向骨髓瘤细胞上抗原的方法。

另一种可能性是将患者自身的自然杀伤细胞储存起来，然后在化疗后重新注入这些细胞。 Lee博士说：“长期以来，我们认为如果患者患上癌症，那么患者自身的自然杀伤细胞一定不会非常有效，这表明来自供体的自然杀伤细胞会更好。但是现在我们有理由相信，如果给予足够多的数量或将其运送到正确的位置，患者的细胞仍然可以受益。”

天然杀伤细胞疗法的另一种可能性是创造一种产品，供临床医生在需要时存储和使用，而不是寻找特定的供体或产生个性化的治疗方法。由于天然杀伤细胞可以源自现有的外周血库和脐带血库，因此可以相对快速地扩展到非常大的数目，可以冷冻直至需要，然后用于治疗各种癌细胞，因此这种情况似乎可以实现。

有关更多信息，请致电713-563-5404的Dean Lee博士或致电713-794-5745的Nina Shah博士。

OncoLog ，2015年2月，第60卷，第2期