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表观遗传学:它如何运作以及对癌症研究意味着什么

即使癌细胞摆脱了正常的生长限制,即使它们摄取营养并闯入了指定的寿命,它们也正在遭受身份危机。

癌细胞永远存在于两者之间。例如,肝癌细胞可能以某种方式像正常肝细胞那样发挥作用,而以其他方式像完全不符合人体的高度严格控制的严格细胞网络。癌细胞除了自身的生存能力外,别无他法,保持低调以避免免疫系统的攻击,因此注定是边缘生命的癌细胞。

癌症叛逆的最常见解释是遗传:染色体错位,DNA拼写错误或基因复制错误都会破坏细胞的基本程序,从而使其过度生长。但是另一种改变与癌细胞的特征一样,如染色体断裂和基因残缺。它与DNA字母在染色体中的排列顺序无关,而与细胞如何读取这些字母有关–细胞如何获取其生存所需的遗传信息,以及如何不立即存储信息要求。

细胞指代一些用于使用的基因和其他用于存储的基因的过程的统称是表观遗传学 。表观遗传学是生物发展的关键。人类胚胎必须能够从单个细胞发育出肌肉细胞,神经细胞,肾脏细胞以及构成人类的数百种其他细胞类型。细胞内特定的一组接通基因决定了细胞的类型。而表观遗传因素影响哪些基因是活跃的,哪些基因正在被细胞使用,哪些没有。

“我们体内几乎所有的细胞(有趣的是,某些免疫细胞除外)都具有完全相同的基因-相同的'硬件',”达娜-法伯功能性癌症表观遗传学研究中心联合主任迈尔斯·布朗博士说。哈佛医学院的Emil Frei III杰出医学教授。 “是细胞正在运行的特定“软件”来确定其细胞身份。在癌症中,硬件缺陷(基因突变)和软件缺陷(表观遗传变异)都起着主要作用。”

染色体,错误拼写的DNA或地址错误的基因会破坏细胞的基本程序,从而使细胞进入过度生长状态。

染色体,拼写错误的DNA或地址错误的基因会破坏细胞的基本程序,从而使细胞进入过度生长状态。

封存DNA

表观遗传学可以被认为是遗传信息的细胞归档系统。细胞所需的基因(例如,在肌肉细胞中收缩和放松)需要随时可用,而该细胞不需要的基因则必须隐藏起来。智能手机可能包含数百个应用程序,但是即使用户是多任务处理主程序,也可能随时会打开少数几个应用程序。细胞必须在其潜在能力和实际活动之间取得相同的划分。

他们通过DNA包装的奇迹实现了这一目标。在细胞核内,DNA被绕在称为组蛋白的蛋白质周围,形成称为核小体的组合结构。反过来,将核小体串在一起形成染色质,即形成染色体的“纤维”。这种缠绕和扭结使细胞能够将所有DNA存放在直径为.0002英寸的核内,如果完全解开,它将伸展到六英尺。但这也提供了一种控制哪些基因在线或离线的方法,这种现象称为基因表达。

将DNA包裹在核小体周围的舒适度会影响DNA的哪些部分,进而影响哪些基因的活性。 RNA可以轻松访问松散卷曲的片段,从而使这些片段中的基因可以“表达”为蛋白质。遗传物质缠绕较紧密的区域更难到达RNA,从而使这些区域的基因变得静音。

与遗传突变不同, 表观遗传变化是潜在可逆的。这增加了将表观遗传标记恢复到正常状态的药物在癌症中可能特别有效的可能性。

细胞配备了多种表观遗传机制,可调节DNA线轴中的张力,从而调节基因表达的程度。两种主要方法是DNA甲基化和组蛋白修饰。甲基化涉及将甲基(一个碳和三个氢原子的化合物)固定到DNA上。这通常会降低与甲基相连的基因的表达。当各种酶在组蛋白表面的“尾巴”上添加甲基时,就会发生组蛋白修饰。

与DNA甲基化不同,这种纠缠的作用可能是抑制或激活受影响基因的表达。

改变的国家

甲基,酶和其他DNA附件(统称为表观遗传标记)使细胞保持直线和狭窄的路径,确保它们以有序的方式分裂并保持其真实状态-例如,肺细胞不会突然变成肾细胞。癌细胞最显着的特征之一就是这些标记的模式发生了改变。这可以使与癌症相关的基因变得过度活跃,并禁用通常使细胞生长受到控制的基因。

随着科学家绘制出越来越多的癌症发生的表观遗传学突变信息,对癌症治疗的影响越来越明显。与遗传突变不同,表观遗传变化是潜在可逆的。这增加了将表观遗传标记恢复到正常状态的药物在癌症中可能特别有效的可能性。这类药物中的一些(包括一些由Dana-Farber科学家参与开发的药物)已被批准用于某些癌症类型,还有数十种正在临床试验中进行测试。

“达纳·法伯(Dana-Farber)的许多实验室都在努力开发各种癌症的新疗法,这些疗法要充分利用对表观遗传机制的深刻理解,这些机制负责维持正常的细胞程序以及该正常程序在癌症中被破坏时可能出现的脆弱性,布朗说。由于Dana-Farber的表观遗传学研究涵盖了小儿和成人癌症,因此该研究所通常可以将一个领域的知识应用于另一个领域。

表观遗传学研究员Myles Brown,医学博士

医学博士Myles Brown担任Dana-Farber功能性癌症表观遗传学研究中心的主任。

建立联系

在某些乳腺癌,前列腺癌和其他癌症中,当激素(例如雌激素或雄激素)进入蛋白质受体时,就会出现细胞生长的“ Go!”信号。刺激受体后,它会结合细胞DNA的特定部分,从而激活约1,000个不同的基因。布朗和他的同事正在绘制发生结合的位点-这些位点的位置受表观遗传修饰影响。通过详细了解这一过程,研究人员希望能够找到治疗激素依赖性癌症的新靶标。

错位的危险

达纳-法伯和波士顿儿童医院的医师研究员Scott Armstrong医学博士及其同事表明,小儿癌症混合谱系白血病(MLL)是由肿瘤细胞遗传密码异常导致的,该异常导致广泛的变化在表观遗传修饰中。 MLL独特的遗传奇特性是MLL基因的改组或易位。阿姆斯特朗(Armstrong)发现,这种异常现象导致蛋白质结合到关键的染色质片段上,从而开启了刺激癌症生长的基因。

“与生物技术领域的合作者合作,我们发现阻止这些表观遗传变化的药物可以阻止这种增长,”阿姆斯特朗说。该药物和类似药物目前正在对某些类型的白血病淋巴瘤小儿脑肿瘤的患者进行临床测试。最近,阿姆斯特朗和他的同事们发现,驱动MLL的类似表观遗传学改变在包括乳腺癌在内的其他癌症中也很重要。

复杂的作业

细胞蛋白并不总是单独起作用。有时它们融合形成复合物。一种这样的复合物,称为BAF复合物,通过调节染色质结构来保护细胞免受癌症侵害。 Dana-Farber的Cigall Kadoch博士的一项突破性发现表明,BAF复合物在超过20%的人类癌症中发生了突变。她和她的团队已开始发现异常形式的BAF如何引起罕见的难以治疗的癌症,例如滑膜肉瘤和恶性横纹肌瘤。

Kadoch说:“当突变导致BAF复合物在没有关键蛋白质或有缺陷蛋白质的情况下组装时,它们将无法正常发挥调节作用,从而可能使正常细胞发生癌变。” “了解这些异常蛋白质的结构以及如何将它们组装在一起,是创建阻断异常BAF复合物活性的药物分子的关键的第一步。”

表观遗传学研究人员Cigall Kadoch,博士

Cigall Kadoch博士表明,一种关键的蛋白质复合物在超过20%的人类癌症中发生了突变。

监管清单

尽管正在进行大规模的国际努力以对各种类型的癌症的遗传异常进行分类,但达纳-法伯(Dana-Farber)的Matthew Freedman医师已展开了一项平行的工作,以盘点并非由DNA序列变化引起的前列腺癌基因表达的变化。 。他和他的同事使用称为ChIP-seq的先进技术,对正常和癌性前列腺组织的样本进行扫描,以寻找基因组调节区域的差异-这些部分不保留蛋白质代码,但可以提高基因活性或下。

“我们的目标是发现允许前列腺细胞癌变的表观遗传途径,” Freedman说。 “从那里,我们将努力开发治疗依赖于雄激素及其生长的雄激素和雄激素受体的前列腺癌的新方法。”

棘手的情况

儿童的发育细胞与成年细胞在许多方面有所不同。例如,儿童细胞中的表观遗传标记似乎允许这些细胞耐受染色体断裂然后融合,从而形成了所谓的融合基因。与成年癌症相比,许多儿科癌症中的基因组格局包括少量融合基因和其他很少见的异常基因,而成年癌症的基因组可能是突变和其他不规则现象的疯狂产物。

“表观遗传学在儿科癌症中的强大影响表明,这类癌症可能特别容易受到靶向表观遗传特质的药物的侵害,” 达纳-法伯/波士顿儿童癌症与血液病中心的儿科肿瘤学研究人员金伯利·斯蒂格迈尔博士说。 “我们正在努力确定其中某些癌症的表观遗传学依赖性。”

从Dana-Farber癌症研究所了解有关癌症研究的更多信息

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