尽管原发性葡萄膜黑色素瘤可以通过放射或手术有效治疗，但转移性疾病患者或转移风险高的患者几乎没有行之有效的选择。但是医学肿瘤学，放射肿瘤学，眼科学，手术和转化研究领域的专家正在努力改善这些选择。

葡萄膜黑色素瘤很罕见，仅占黑色素瘤病例的5％。然而，葡萄膜黑色素瘤的转移性疾病通常是致命的，因为最常见的转移部位是肝脏。即使在原发性肿瘤治疗后没有疾病证据的患者中，转移性疾病在5年之内仍会发生约25％，在生命中的某个时候会发生50％。

为了最大程度地减少葡萄膜黑色素瘤患者转移性疾病死亡的风险，德克萨斯大学马里兰州安德森癌症中心的医生和科学家们正在采取多学科策略，包括治疗原发性肿瘤，确定高转移性疾病风险的患者为他们提供辅助治疗或加强监视，并探索转移性疾病的新治疗方法。

治疗原发性肿瘤

原发性肿瘤的治疗需要手术，即在葡萄膜黑色素瘤患者中约30％摘除眼球。相反，大多数患者可以用近距离放射疗法治疗，其中将放射性斑块植入患者体内，并根据肿瘤的大小将其保留2至4天。据放射肿瘤学系助理教授贝丝·比德尔（Beth Beadle）称，近距离放射疗法在使用葡萄膜黑色素瘤的患者中约有90％实现了局部控制。碘125是葡萄膜黑色素瘤近距离治疗中最常用的同位素。

用于治疗该疾病的另一种同位素是钌106，从2003年到2007年在美国可以买到，当时由于商业原因它在美国市场上不可用。但是，钌106在其他国家仍然可用，并在欧洲得到广泛使用。 Beadle博士说：“钌对很小的区域发出很高的辐射剂量，甚至比碘高得多，因此对正常组织的毒性往往较小。”

钌106最近在美国再次上市，MD安德森博士是美国最早恢复使用钌的机构之一。决定在2003年至2007年间对40例接受钌106斑块近距离治疗葡萄膜黑色素瘤的患者进行复查，以恢复其在MD Anderson的使用。Beadle博士及其同事发现，钌106可以局部治疗与碘125相当，但毒性作用较小。

“由于辐射的穿透深度很窄，我们只能将钌用于非常小的病变，深度小于5 mm；但这描述了我们看到的大多数病变，”比德尔博士说。 “碘仍然是一种很好的治疗方法，但是对于肿瘤很小的患者，钌似乎更好。”

早期诊断出的肿瘤可能很小，足以用钌106进行治疗。“如果我们尽早发现这些肿瘤，我们可以挽救地球，还可以为患者提供对眼睛的毒性较小的治疗方法，”医学博士Dan Gombos说道。 ，是头颈外科学系的教授，也是眼科的负责人。尽管早期诊断增加了原发性肿瘤的治疗选择，但早期治疗是否会降低患者发生转移性疾病的机会尚不清楚。

评估转移的风险

Beadle博士说：“关于葡萄膜黑色素瘤转移的想法有两种。” “其一是患者患有不受控制的局部疾病的时间越长，其传播的机会就越大；另外，转移性疾病是由肿瘤的生物学决定的，不受控制局部疾病的影响。”

近年来已经阐明了肿瘤生物学对葡萄膜黑色素瘤转移发展的影响。一种可商购的测试（DecisionDx-UM，Castle Biosciences）分析了肿瘤RNA中与葡萄膜黑色素瘤转移风险高相关的一组基因突变。该基因表达谱用于对专利成功治疗原发肿瘤后发生转移的风险进行分类。

“经检查鉴定为高危疾病的患者中，约有50％在治疗后3年继续发生转移，而在5年后超过70％发生转移，”医学助理教授Sapna Patel博士说黑色素瘤医学肿瘤学系。

该测试的局限性在于它需要一个肿瘤样本，在大多数患者中，必须通过穿刺活检获得该样本。由于葡萄膜黑色素瘤是根据临床特征诊断出来的，因此历史上认为不需要活检。 Gombos博士说：“二十年前，我们从未对这些肿瘤进行活检。”他补充说，这一理念正在发生变化，许多眼科肿瘤科医生和眼科医生在对放射性斑块进行缝合之前都进行了穿刺活检。 “人们担心穿刺活检会增加疾病传播的风险，但现在的共识是这种风险极低。”

该测试的另一个局限性在于，对于肿瘤被确定为高风险的患者，医生几乎没有其他选择。帕特尔博士说：“就告诉人们他们将有不好的结果而言，该测试具有很高的预后性。” “问题是在葡萄膜黑色素瘤中，不仅没有针对转移性疾病的标准治疗方法，而且也没有行之有效的辅助疗法。”

寻求有效的辅助治疗

在实现对原发肿瘤的局部控制后，MD安德森分公司的所有葡萄膜黑色素瘤患者（尤其是那些基因表达谱表明有转移风险的患者）被转给帕特尔博士或她在黑色素瘤医学肿瘤学系的一位同事进行咨询。肿瘤学家提供了监测（护理标准）或实验性或协议外辅助疗法的选择，旨在在临床上可检测到的转移性疾病在肝脏或其他地方发展之前破坏微转移。

Patel博士是针对原发性葡萄膜黑色素瘤治疗且转移风险高的患者进行辅助治疗临床试验的主要研究者。为研究中的患者提供了伊匹木单抗，以增强免疫系统对癌症的监测。由于经费问题，该试验不再招募患者。

对于葡萄膜黑色素瘤的一级治疗后具有高转移风险的患者，依普利单抗用于辅助治疗的标签外使用通常是不可行的。帕特尔博士说：“目前，伊匹木单抗是癌症药物中最昂贵的药物之一，尚未批准用于辅助治疗。” “如果患者患有转移性疾病，则保险公司将支付治疗费用，但这些患者没有转移性疾病；但是，通常使用其他非协议辅助方法来治疗此类患者。

由于转移性葡萄膜黑色素瘤最常出现在肝脏中，因此一种非协议的方法是肝定向治疗。 “我们的想法是肝脏中可能存在微转移，我们在计算机断层扫描中无法检测到。我们怀疑肿瘤的负担非常小，因此我们用化学疗法的药物沐浴肝脏以清除肿瘤，”帕特尔博士说。

在以肝脏为导向的治疗中，放射线介入医生通过腹股沟将导管插入肝循环中以输送化学治疗剂。交替进行治疗，以便一轮化学疗法注入肝脏的右侧，下一轮化学疗法注入左侧的肝。

辅助治疗的另一种方法是用组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（如伏立诺他）恢复BAP1蛋白的功能。 BAP1抑癌基因中的失活突变在葡萄膜黑色素瘤中很常见，表明转移的风险很高。帕特尔博士说，丙戊酸通常用于治疗癫痫发作，它还能抑制组蛋白脱乙酰基酶，而且价格便宜。但是，她补充说：“尚不清楚需要多少剂量的丙戊酸来防止通过组蛋白乙酰化引起葡萄膜黑色素瘤转移。”

治疗转移性疾病

与葡萄膜黑色素瘤的辅助治疗一样，关于转移性疾病的治疗尚待了解许多。冈博斯博士说：“一旦患者有肝转移，治愈该疾病就非常具有挑战性。” “我们对某些类别的药物感到兴奋，但我们尚无行之有效的转移性疾病治疗方法。”

在MD Anderson和其他中心正在进行的II期试验中，转移性葡萄膜黑色素瘤患者被随机分配接受MEK抑制剂曲美替尼联合或不联合AKT抑制剂GSK2141795。帕特尔博士说：“ MEK和AKT途径在驱动转移性疾病方面似乎是互补的，因此对两者的阻断都应很重要。”

抗PD-L1抗体用于转移性葡萄膜黑色素瘤患者的临床试验最近完成，但更多关于转移性葡萄膜黑色素瘤的试验将很快在MD Anderson开业。同样，葡萄膜黑色素瘤转移的患者可能有资格参加多项开放研究，招募患有各种癌症的患者。

正在进行的研究

除了临床研究，基础科学和转化研究在寻找预防或治疗葡萄膜黑色素瘤转移的方法中也起着重要作用。

尽管抗CTLA-4，抗PD-1和抗PD-L1抗体可延长转移性皮肤黑色素瘤患者的生存期（请参见“革命性晚期黑素瘤治疗的新方法” ），但这些药物在葡萄膜黑色素瘤中的作用患者不是众所周知。

黑色素瘤医学肿瘤学系教授Elizabeth Grimm博士解释说葡萄膜黑色素瘤并不总是对有效对抗皮肤黑色素瘤的药物产生反应，因为这两种疾病在生物学上是截然不同的。格林博士说：“迄今为止，葡萄膜和皮肤黑色素瘤之间尚无已知的常见突变。” “葡萄膜黑色素瘤具有其独特的独特基因组特征子集，特别是3号染色体单体性。”

了解葡萄膜黑色素瘤的基因组特征并寻找可以利用它们的药物是黑色素瘤医学肿瘤学系的Grimm博士和其他研究人员的主要目标。例如，医学博士Scott Woodman和博士学位的Chandrani Chattopadhyay正在计划与墨西哥湾沿岸财团进行一次主要的药物筛查，以6,000种药物为模板。研究人员已经开发出用于测试各种药物抗葡萄膜黑色素瘤样品体外活性的方案。除药物筛选外，Chatopadhyay博士还研究了肝细胞生长因子和胰岛素样生长因子受体对葡萄膜黑色素瘤肝转移的影响。格里姆博士说：“这些特定的生长因子和受体使肝脏中的东西生长，因此我们正在研究原发性葡萄膜黑色素瘤和肝转移瘤对这些因子的依赖性。”

对于上述项目和其他项目，Grimm博士及其同事（包括整形外科教授Bita Esmaeli医学博士）已经从葡萄膜黑色素瘤患者中收集了血液和肿瘤样本已有15年了。这些肿瘤中有许多已经提交给癌症基因组图谱进行分析。

格林博士说，葡萄膜黑色素瘤的罕见性和活检样本的小尺寸限制了研究人员的资源，但她和她的同事们通过多机构合作克服了这些挑战。她说：“我们拥有遍布全球的实验室网络。” “这是一个非常活跃的领域。我们是葡萄膜黑色素瘤的领先中心之一，但我们与世界各地的中心合作。”

展望新时代

尽管目前医生为患有转移性葡萄膜黑色素瘤或发生转移的高风险患者提供的选择有限，但Gombos博士还是乐观的。他说：“我认为我们正处于葡萄膜黑色素瘤新时代的十字路口，我们可以开始提供比过去更好的选择的定向疗法。 MD安德森医师在这种罕见的眼部恶性肿瘤的最前沿组建了一支真正独特的多学科临床医生和研究人员团队。”

欲了解更多信息，请致电713-563-2308与Beth Beadle博士，713-794-5588与Dan Gombos博士，713-792-3667与Elizabeth Grimm博士或713-792-2921与Sapna Patel博士联系。

OncoLog ，2014年11月至12月，第59卷，第11-12期