尽管采用了肾脏切除术进行了明确的治疗，但局部晚期肾癌仍在20％–30％的患者中复发，从而大大降低了其长期生存的机会。为了防止此类复发并延长生存期，泌尿外科肿瘤学家正在研究靶向分子疗法与手术疗法的整合。

转移性疾病患者存活时间更长

通过治疗转移性疾病已获得了针对局部晚期肾癌的新方法。

靶向疗法通过抑制蛋白质（例如血管内皮生长因子受体和酪氨酸激酶）来对抗癌症，这些蛋白质以其他方式刺激肿瘤血管生成或促进肿瘤生长。

德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心泌尿外科教授克里斯托弗·伍德说，自从引入这些药物治疗肾癌以来，“许多转移性疾病患者的寿命大大超出了预期；总体生存时间增加了一倍以上。这些患者中有些现在已经活了好几年，而中位生存期还不到一年。”

针对局部晚期疾病的靶向治疗

在转移性肾癌患者中靶向治疗的有希望的结果促使泌尿科肿瘤学家询问靶向药物是否可以有效地延长非转移性疾病患者的生存期。对于这些患者，以部分或彻底肾切除术的形式进行手术可治愈。但是，这种疾病可能在手术后复发，大大缩短了生存期。

靶向药物在非转移性肾癌中的首次试验研究了其在辅助治疗中（即切除后）的有效性，目的是降低复发风险。这些试验的最终结果尚未见报道，但研究人员在一个观点上达成了共识：手术后，尤其是长时间的治疗，对靶向药物的耐受性不佳。

伍德博士说：“许多患者在从手术中恢复过来时都无法忍受毒性作用，因此必须降低剂量或完全放弃治疗。面对仅20％–30％的复发风险，其他人不愿意忍受这种药物的毒性作用。”

这些发现促使研究人员在被认为可切除肿瘤的新辅助治疗环境（即手术前）中测试了这些药物。

这些患者的新辅助疗法具有以下潜在益处：消除微转移性疾病，这可以减少复发机会并延长生存期；原发性肿瘤缩小，这可能允许改变手术方式，以保留肾单位的部分肾切除术而不是根治性肾切除术，或从开放手术改为微创方法；并将无法切除的肿瘤转化为可切除的肿瘤。

新辅助治疗方法的风险之一是，靶向药物的毒性可能会使患者虚弱，以至于对他们而言手术难度更大。同样，由于许多靶向药物具有抗血管生成作用，因此它们可能会干扰术后伤口的愈合。如果将手术“夹在”两个目标疗法之间，这将是一个巨大的问题。

在早期的新辅助治疗试验中，对局部晚期或转移性肾癌患者进行靶向药物治疗，进行手术，然后尽快恢复靶向治疗。这些早期试验的目的是确定这种方法在预防复发方面是否安全有效。

伍德博士说：“这些试验表明，与新辅助治疗相比，新辅助治疗对药物的耐受性更好。他们还表明，肿瘤对疗法的反应是检验患者是否可能从手术中受益的良好石蕊测试。”

在患者接受靶向治疗时进展的肿瘤被认为不可能通过手术治愈，而保持稳定或更好的是缩小的肿瘤被认为很可能通过手术治愈。

新辅助药阿昔替尼缩小局部晚期肿瘤

尽管针对晚期肾癌的新辅助靶向治疗的早期试验结果令人鼓舞，但它们并没有使人信服，因为试验的广泛选择标准不允许研究人员根据肿瘤可切除性或特定肿瘤评估治疗效果亚型或阶段。而且，这些研究中的患者接受了不同剂量，这使研究人员可以评估安全性，但限制了每种剂量的功效数据。 2010年，MD安德森博士的伍德博士及其同事发起了一项旨在通过标准化患者选择标准和治疗来解决这些局限性的试验。

“尽管新辅助靶向治疗没有什么新意，但该试验与迄今为止的试验有所不同，”泌尿外科助理教授，初次报告的主要作者医学博士何塞•卡拉姆说该试验已于今年早些时候发表在《欧洲泌尿外科》上。 “这是一项针对非常特殊的患者群体的前瞻性试验：II期或III期，经活检证实的透明细胞肾细胞癌是最常见的肾细胞癌类型。”

酪氨酸激酶抑制剂阿昔替尼的治疗在所有患者中以相同的剂量和时间表开始。不仅将治疗时间标准化为12周，而且将停止治疗与手术之间的时间标准化为36小时。标准化方法增加了观察到的任何效应实际上归因于研究药物的可能性。

根据先前的研究结果选择12周的治疗时间。伍德博士说：“我们研究了以前的试验，其中大多数试验的间隔时间要长得多，并且注意到，对于大多数对靶向药物有反应的患者，这种反应发生在治疗的最初60-90天内。” 。 “数据绝大多数表明，如果在开始的90天之内没有任何回应，就不会有任何回应。”

阿昔替尼试验的结果令人振奋：按照国际公认的统计标准，其客观缓解率为46％，而100％的肿瘤表现出一定程度的缩小，而缩小的中位数为28％。平均肿瘤直径从10.0厘米减小到6.9厘米。在治疗期间，没有患者有进行性疾病的迹象。另外，在手术期间或之后没有遇到归因于研究药物的并发症。

该试验还表明，由于具有缩小肿瘤的作用，新辅助药阿昔替尼降低了某些患者的手术范围。该试验的24名患者中有5名能够进行部分肾切除术而不是根治性肾切除术。在19种根治性肾切除术中，有5种是通过微创方法完成的。

伍德博士说：“在阿西替尼试验中，我们选择肿瘤缩小作为研究终点，因为这是一种客观的方法。”但是，他指出，一些问题仍然没有答案。 “虽然我们观察到的实质性肿瘤缩小看起来是有益的，但在临床上有意义吗？缩小28％的肿瘤是否可以使我们做更多的部分肾切除术或更多的腹腔镜肾切除术？它会减少复发或延长生存期吗？我们将只能通过更多的临床试验来了解这一点。”

卡拉姆博士说：“从根治性肾切除术到部分肾切除术的转变对患者而言意义重大，但他们都以可切除的肿瘤开始了该试验。” “我们设想，最终，最初被认为无法切除的肿瘤可能会通过新辅助靶向治疗而被切除。这可能会改变许多“无法切除”疾病的患者的前景。”

可切除性和手术方法

手术方法的选择是由泌尿科医生评估病例的主观判断。不同机构之间以及部分机构中的泌尿科医师之间，部分肾切除术的标准可能会有所不同。这种差异使从临床试验结果中得出结论的尝试变得复杂。卡拉姆博士说：“阿西替尼试验有一名独立的放射科医生审稿人，每次检查都记录肿瘤大小，但是在治疗结束时确定手术方法取决于泌尿科医生。”伍德和卡拉姆及其一些同事正在进行一项研究，该研究将试图增进对泌尿科医师用于确定哪些肾脏肿瘤适合部分肾切除术的标准的了解。

博士伍德和卡拉姆正在要求其他中心的同事独立评估阿昔替尼试验的计算机断层扫描图像，并说部分肾切除术是否适合每种肿瘤。评估泌尿科医师将不了解患者的身份和特征以及影像学研究的时间。博士Wood和Karam希望获得可用于建立确定临床试验中手术方法的客观标准的信息。

问题仍然存在

博士伍德和卡拉姆强调指出，针对局部晚期肾癌的新辅助治疗方法尚不适合一般肿瘤学实践。尽管阿西替尼试验显示出新辅助靶向治疗在减少肿瘤大小方面是安全有效的，但该试验规模很小，并且仅限于一个癌症中心。只有在多个癌症中心进行的大型试验才能证实，新辅助靶向治疗可以延长无复发生存期。

MD Anderson博士目前尚无针对局部晚期肾癌患者进行新辅助靶向治疗的临床试验。 Wood和Karam及其同事正在计划进行更多的II期试验，这些试验将研究这些患者的复发率和存活率以及靶向药物或靶向药物与免疫检查点抑制剂的组合。这些研究将在一项III期试验中达到高潮，研究人员希望该试验将确定新辅助靶向治疗在局部晚期肾癌中的作用。

靶向治疗中最重要的问题之一是如何确定哪些患者将从哪种药物或药物组合中受益。卡拉姆博士说：“像阿昔替尼试验这样的前瞻性试验的优点之一是，我们能够在该试验中建立一种策略，以便在治疗和随访的所有阶段中系统地收集患者组织和液体标本。”博士伍德和卡拉姆及其MD安德森个性化癌症治疗研究所的合作者现在正在分析这些样品，以鉴定可能有助于识别和选择最有可能受益于新辅助阿昔替尼的患者的分子生物标志物。

卡拉姆博士说：“这是靶向治疗的巨大希望，而我们从该试验中获得的数据将为将来为肾癌患者设计更好的靶向治疗策略提供很大帮助。”

有关更多信息，请致电713-792-3250与Christopher Wood博士联系，或致电713-745-0374与Jose Josem博士联系。

OncoLog ，2014年10月，第59卷，第10期