一种新的联合疗法，使用培乐沙福，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和索拉非尼，可以使具有内部串联重复（ITD）突变的急性骨髓性白血病（AML）患者获得持久的缓解，甚至可能治愈Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）基因中的基因。

大约30％的AML患者的白血病细胞带有FLT3-ITD突变，使其成为AML最常见的突变之一。使用标准的AML治疗，这些患者的中位生存期仅为9个月，治愈率不到5％。

FLT3激酶的几种抑制剂，包括多激酶抑制剂索拉非尼，已显示出对FLT3-ITD AML的活性，但在单药临床试验中均未产生持久的反应。新的联合疗法旨在克服引起耐药性的机制。

抗FLT3抑制

对单药FLT3抑制剂对FLT3-ITD AML治疗缺乏持久应答的原因之一是骨髓中基质细胞的保护作用。 FLT3-ITD突变激活了骨髓中趋化因子受体CXCR4及其配体基质衍生因子1（SDF-1）的信号传导。一旦激活，SDF-1 / CXCR4信号传导途径就会调节白血病细胞的增殖和动员，从而导致对治疗的抵抗力。

在临床前研究中，CXCR4抑制剂plerixafor和G-CSF的组合能够将白血病细胞从骨髓的保护性微环境中转移到血液中，在那里索拉非尼可以杀死白血病细胞。临床前研究还表明，plerixafor和G-CSF选择性动员白血病母细胞和干细胞，并使CXCR4和其他将白血病细胞与骨髓结合的粘附分子失活。此外，这些研究揭示了一种机制，通过这种机制，CXCR4抑制可通过转录因子，微小RNA和细胞死亡调节剂的复杂网络直接使白血病细胞对化疗敏感。

临床试验

新的联合疗法已在德克萨斯大学MD安德森癌症中心进行了一项I期临床试验，该试验于2010年开放，最近完成了入组。该临床试验是第一个使用plerixafor，G-CSF和sorafenib来动员并杀死白血病细胞的试验。

符合条件的患者年龄为18岁或以上，并患有复发性或难治性FLT3-ITD AML。患者在第1-13天每隔一天注射一次plerixafor（240 mg / kg）和G-CSF（10 mg / kg），并在28天周期内每天两次口服索拉非尼（400-600 mg）。研究中患者的总缓解率为64％：36％的患者完全缓解，另有28％的患者部分缓解。没有与治疗有关的死亡。同样，联合疗法被证明对正常干细胞是安全的。

白血病系教授，该研究的主要研究人员Michael Andreeff博士于6月在2014年美国临床肿瘤学会年会上发表了研究结果。 Andreeff博士说：“除了高响应率外，特别有趣的是，我们在试验中有两名患者以前曾进行过骨髓移植手术，但是采用新的联合疗法可完全缓解，持续了1年至2年。”说过。 “随着越来越多的有效药物的出现，这种治疗策略提供了治愈FLT3-ITD AML的潜力。”

有关更多信息，请致电713-792-7261与Michael Andreeff博士联系。

OncoLog ，2014年10月，第59卷，第10期