一类新的药物通过减轻症状负担并延长寿命来重新定义了对骨髓增生性肿瘤患者的治疗方法。

为患有这些难以治愈的疾病（包括骨髓纤维化，真性红细胞增多症和原发性血小板增多症）治疗的临床医生已经将重点转移到缓解症状，减少与疾病相关的生物学异常，改善生活质量和延长生存期上。

德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心白血病系教授Srdan Verstovsek博士说：“这种重要的症状减轻不仅是减轻痛苦，而且改变了生活。”骨髓增生性肿瘤新疗法的临床试验。

骨髓纤维化治疗

在骨髓增生性肿瘤中，骨髓纤维化是最具有侵略性的疾病，其特征是骨髓细胞生长不受控制，反应性骨髓纤维化以及随后缺乏红细胞。骨髓纤维化可引起脾脏或肝脏肿大，与炎症相关的全身症状和贫血。这些问题共同导致恶病质，行走困难和表现不佳；骨髓纤维化患者通常在诊断后5至7年内死亡。

JAK2抑制剂

直到最近，还没有批准用于骨髓纤维化的治疗方法，并且该疾病是通过不按规定使用药物治疗的，例如羟基脲，沙利度胺，来那度胺和类固醇。但是在2011年下半年，JAK2抑制剂鲁索替尼被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗骨髓纤维化。 MD Anderson正在进行正在进行的新型JAK2抑制剂帕克替尼和莫米替尼用于骨髓纤维化治疗的III期试验。

JAK2抑制剂可有效治疗由骨髓纤维化引起的器质性和全身性症状。几乎所有患有骨髓增生性肿瘤的患者均具有激活细胞内JAK / STAT通路的突变。确实，JAK2抑制作用导致具有或不具有JAK2基因突变的患者产生反应。

“ JAK2抑制剂具有明显的抗增殖和抗炎作用，用这些药物治疗的人会变得更好。他们不再有骨头疼痛，发痒和出汗。他们体重增加；他们走得更多。现在我们知道，只要对这些症状进行良好的控制，我们实际上就能使人们的寿命延长几年。” Verstovsek博士说。

鲁索替尼被批准用于治疗骨髓纤维化，不是因为它可以治愈该疾病，而是因为它可以使该疾病更容易忍受。 Verstovsek博士说：“通常根据消除疾病的患者人数和持续时间来批准药物。但是对于骨髓纤维化，FDA已经认识到需要解决这种疾病给患者带来的痛苦，以及改善症状的好处-帮助人们再次享受生活，旅行，做自己想做的事情以及更长寿-而不会消除这种疾病。我们正在意识到，这种策略对骨髓增生性肿瘤患者有所不同。”

研究人员打算继续改善这种治疗方法，并将JAK2抑制剂与其他新药结合使用，以提高抑制剂的疗效并降低其副作用。

最终治疗之路

目前用于治疗骨髓纤维化和其他骨髓增生性肿瘤的JAK2抑制剂和其他药物无法治愈该疾病。化疗后进行干细胞移植是唯一可能治愈骨髓纤维化的治疗方法。但是大多数骨髓纤维化的病人病情太重，无法承受这一过程，并且很少接受移植的人死于移植并发症的严重风险，例如移植物抗宿主病。

但是，已证明用JAK2抑制剂治疗可帮助某些骨髓纤维化患者变得足够健康，可以成功进行移植。因此，靶向治疗不仅可以治疗这些患者的症状并改善其功能状态，还可以提高某些患者治愈的机会。 Verstovsek博士说：“随着症状控制治疗的进一步发展，我们希望有资格接受移植的患者人数将增加，并最终能够治愈更多的人。因此，这是另一条前进的道路。”

靶向贫血

尽管JAK2抑制剂可使许多骨髓纤维化患者受益，但以贫血为主要症状的骨髓纤维化对JAK2抑制剂的反应可能性较小。对于患有贫血和其他症状的患者，JAK2抑制剂可能会改善其他症状，但贫血可能会持续。 MD安德森公司的临床试验中正在测试几种治疗与骨髓纤维化相关的贫血的药物，包括激活素受体拮抗剂soteratecept。

抗纤维化剂

骨髓纤维化研究的另一个新方向是纤维化的直接治疗。 Verstovsek博士说：“我们正在测试针对骨髓潜在生物学问题的抗纤维化药物，希望纤维化本身能够解决并因此改善红细胞数量，减少症状并缩小脾脏。”两阶段包括MD Anderson在内的多家机构的II期试验正在单独或与JAK2抑制剂ruxolitinib联合测试抗纤维化药物PRM-151和GS-6624。 PRM-151试验最近完成了其第一阶段的注册，并且即将开始为第二阶段进行患者的注册，但是GS-6624试验已经完成了注册。

真性红细胞增多症和原发性血小板增多症的治疗

真性红细胞增多症，骨髓细胞不受控制的生长会增加总血容量，而原发性血小板增多症，血小板过多的患者的预期寿命接近正常，但血栓形成的风险增加。在这些患者中，治疗通常着重于降低血栓形成的风险。真性红细胞增多症患者通常接受定期静脉切开术治疗。

真性红细胞增多症患者和原发性血小板增多症患者也经常服用阿司匹林以减少血栓形成的风险。经常患有血栓形成风险极高的任何一种疾病的患者，通常都给他们使用化学治疗剂羟基脲，以试图永久性地使血细胞计数正常化。

但是，在大约20％的真性红细胞增多症患者中，羟基脲不会导致持久反应或引起无法忍受的副作用。直到最近，这些患者还有其他选择，因为其他细胞毒性化学治疗剂具有将疾病转化为急性骨髓性白血病的重大风险。

在MD Anderson的Verstovsek博士领导的一项最近完成的III期试验中，无法用羟基脲治疗真性红细胞增多症的患者接受了JAK2抑制剂ruxolitinib或治疗医师判断的最佳可用治疗方案。与接受替代治疗的患者相比，接受鲁索替尼的患者中红细胞计数降低，脾脏容积减少，症状改善以及白细胞和血小板计数正常化的百分比显着增加；接受鲁索替尼的患者的凝结率似乎较低。疾病对鲁索替尼有反应的患者中有94％继续显示反应至少1年，并且该药物引起的大多数不良事件均为低度。

Ruxolitinib和其他JAK2抑制剂正在对真性红细胞增多症患者和原发性血小板增多症患者进行测试。 MD Anderson正在进行两项莫洛替尼的此类试验。

测序骨髓增生性肿瘤

MD Anderson和其他机构的研究人员已经对骨髓增生性肿瘤患者的血液和骨髓样本进行测序，以分析骨髓纤维化，真性红细胞增多症和原发性血小板增多症中特定突变的发生率。几种突变已与特定的诊断相关：例如，JAK2 V617F突变几乎发生在所有患有真性红细胞增多症的患者中，并且大约有一半患有骨髓纤维化或原发性血小板增多症的患者。相反，在少数患有骨髓纤维化和原发性血小板增多症的患者中观察到CALR基因突变，而在真性红细胞增多症患者中从未观察到。

表征骨髓纤维化在不同阶段的遗传特征还可以揭示与该疾病转化为急性骨髓性白血病（通常在约5个月内杀死患者）同时发生的遗传变化。在安德森博士，世界上最大的骨髓增生性肿瘤组织数据库和临床数据库被用于寻找导致这种转化的遗传事件。

Verstovsek博士说：“许多人得出结论，多重突变的积累使骨髓纤维化更具侵略性，并更有可能转变为急性白血病。” “因此，我们正在分析多种遗传异常之间的关系。我们创建了一个由28个基因组成的小组，以更好地了解这些突变对总体结果的影响，并且每个患者都接受了这项测试。但是我们还没有在临床实践中使用这种类型的分析。”

有关更多信息，请致电713-745-3429与Srdan Verstovsek博士联系，或发送电子邮件至sverstov@mdanderson.org 。

OncoLog ，2014年10月，第59卷，第10期