十年前，肿瘤学家几乎没有为大多数转移性肾细胞癌（RCC）患者提供治疗。但是，一项已经改变了转移性黑色素瘤治疗方法的突破性发现显示出对包括转移性RCC在内的其他转移性癌症的希望，并为患者带来长期生存的新希望。

突破是发现细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4），它是T细胞表面的一种受体，可通过抑制T细胞活化来阻止免疫反应。詹姆斯·艾里森（James Allison）博士当时是加州大学伯克利分校的教授，现在是德克萨斯大学MD安德森癌症中心的免疫学教授兼系主任，他开发了抗CTLA-4抗体阻断这种“免疫检查点”蛋白，从而释放免疫系统来攻击和灭活肿瘤。艾莉森博士及其团队发现，阻断CTLA-4途径可导致肿瘤消退。

在临床试验中，抗CTLA-4（现称为ipilimumab）显着延长了晚期黑色素瘤患者的生存期，2011年美国食品药品监督管理局（FDA）批准ipilimumab用于治疗转移性黑色素瘤是一个游戏。变化的发展。现在，许多肿瘤学家已将注意力转向针对其他类型癌症的免疫检查点抑制剂的使用。

晚期RCC的免疫治疗

新的免疫治疗方法引起兴奋的一种癌症是转移性RCC。常规疗法通常对转移性RCC患者的生存率影响很小。在过去的十年中，随着靶向药物（如血管内皮生长因子途径或雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶标）的引入，这种情况开始改变，这些药物仅对部分患者有效。无法从这些疗法中受益的患者需要一种替代方法。

“免疫疗法已经存在了很长时间，”生殖泌尿外科肿瘤学系副教授Padmanee Sharma博士说。癌症研究人员数十年来一直在研究如何利用人体固有的免疫系统来对抗肿瘤。她说，这些研究导致使用高剂量的细胞因子（如白介素2和干扰素）来治疗晚期RCC，从而促进T细胞增殖。尽管高剂量细胞因子治疗已有20多年的历史了，但只有一小部分转移性RCC患者是候选药物。

夏尔马博士说：“多年来，由于对免疫系统的复杂性还不十分了解，因此尝试了这种'开关'方法的许多排列方法，但并未取得重大成功。” “博士艾莉森（Allison）的工作表明，打开免疫系统是不够的，因为一旦打开，免疫系统就会自动关闭。只有超越“关闭开关”，我们才能获得抗肿瘤作用，这就是关卡抑制剂的作用。”

生殖泌尿外科肿瘤学系副教授兼副主席Nizar Tannir博士将检查点抑制剂的作用比喻为“放松制动”免疫系统，使T细胞攻击癌细胞。

在发现了CTLA-4及其抑制剂后，丹尼尔博士说，“整个领域刚刚破灭”，因为人们在大力开发其他检查点蛋白的抑制剂。 Nivolumab是另一种检查点蛋白，程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的抑制剂，目前正在MD Anderson和其他地方进行III期临床试验，用于治疗转移性RCC和其他癌症。 Tannir博士说：“我们现在有针对这些检查点蛋白的全新药物，人们的兴奋正在建立。我们看到了惊人的回应。”

检查点抑制剂的成功引起了广泛的公众兴趣。 Sharma博士说：“患者非常了解这些药物的有效性，并渴望参加免疫疗法试验。” “他们不想等待FDA批准；他们越早得到治疗越好。”

博士Sharma和Tannir表示，他们期望用于治疗RCC和其他癌症的检查点抑制剂的新试验即将开始，并且他们希望FDA批准nivolumab用于近期晚期RCC的治疗。

对联合疗法寄予厚望

尽管迄今为止测试的检查点抑制剂已取得了一些显著成果，但该药物并非对所有患者都有效。试图提高反应速度自然导致了一种以上检查点抑制剂的组合。目前，CTLA-4和PD-1抑制剂的各种组合正在I和II期临床试验中，用于治疗各种癌症。

尽管目前尚无用于治疗转移性RCC的检查点抑制剂联合用药的研究结果，但其中一种联合用药用于晚期黑素瘤的早期试验产生的1年总生存率接近80％，这在以前是闻所未闻的。用于治疗晚期黑色素瘤的药物。博士Tannir和Sharma预期在RCC患者中同样出色的结果。

检查点抑制剂还与靶向药物（如索拉非尼和舒尼替尼）组合，用于治疗转移性RCC。虽然这些试验的结果尚不可用，但预计联合使用方法将对晚期癌症患者的生存产生重大影响。

检查点抑制剂不同于传统疗法

癌症治疗中检查点抑制最令人兴奋的方面之一是，与传统的细胞毒性药物和靶向药物不同，它具有在所有癌症中普遍起作用的潜力。单独或组合使用的Checkpoint抑制剂不仅在晚期黑素瘤和RCC中而且在三阴性乳腺癌以及前列腺癌，膀胱癌，肺癌和头颈癌中均取得了令人鼓舞的结果。

Sharma博士说：“检查点抑制作用在许多不同的肿瘤类型中起作用，因为它不针对特定的肿瘤细胞，具体的肿瘤细胞因患者而异。而是针对免疫系统，每个人的免疫系统基本相同。我们所有人都有T细胞，所有的T细胞都含有CTLA-4和其他检查点蛋白，这就是为什么封锁检查点可以在多种癌症中起作用的原因。”

检查点抑制剂的副作用也不同于传统疗法。 Sharma博士解释说：“我们看到炎症反应-葡萄膜炎，皮炎，结肠炎，肝炎，胰腺炎-全部归因于免疫反应的持续激活。只要与早发现并及时治疗，皮质类固醇就能很好地控制这些与免疫相关的不良事件。这些影响大多数都容易逆转。”

检查点抑制剂的一种不可逆的副作用是垂体炎，影响垂体。少数发生这种不良反应的患者需要长期服用低剂量的口服类固醇激素。

出人意料的是，类固醇治疗免疫相关不良事件似乎并未实质性降低检查点抑制剂的抗肿瘤作用。夏尔马博士说：“我们还不完全了解这一点。我们认为这是因为患者在开始类固醇治疗之前有机会建立起相当大的免疫反应。患者具有足够的完整记忆B细胞和T细胞，以增强抗肿瘤反应，而类固醇抑制更新的，正在发育的免疫细胞。我们仍在了解调节这些反应的途径。”

治疗的持续时间是检查点抑制剂不同于其他全身疗法的另一种方式。在ipilimumab的早期临床试验中，研究人员注意到，早期停止治疗的患者（有时仅用了几剂就停止了治疗）仍能显着延长生存期。最终，研究人员确定，在12周内只有四种治疗可以赋予该疗法以生存优势，现在这已成为标准的，已获批准的治疗方案。尽管现在还不能确定在这么短的治疗时间内尼古鲁单抗和其他检查点抑制剂是否会显示出类似的生存获益，还为时过早。 Sharma和Tannir相信新药将遵循与ipilimumab相同的模式。

检查点抑制与其他治疗方法不同的最后一种方式是如何定义成功。对常规疗法的反应是通过影像学研究或实验室测试来衡量的，而对检查点抑制剂的反应通常是通过生存获益来衡量的。 Tannir博士说：“自I期临床试验开始进行检查点抑制治疗以来，我们已有转移性黑色素瘤患者存活了将近10年。”自从开始使用检查点抑制剂治疗以来，患有晚期RCC的患者已经存活了2到3年，甚至更长的时间。他们还活着并且表现良好，但是我们不能说他们的回答是完整的。这些患者中有许多在计算机断层扫描上存在异常，可能是残留的肿瘤。我们永远无法确定，因为这种疾病已经稳定了很长时间，而且患者已经生活了很长时间，所以这并不重要。这些是十年前就不会被预期活一岁的患者。”

前途一片光明

在检查点抑制剂成功治疗其他疗法失败的患者之后，一些当前试验正在研究该药物对未接受过治疗的转移性RCC或其他癌症患者的疗效。 Tannir博士说：“对这些药物的功效有足够的信心和兴奋，可以说是的，我们可以将它们放在前面：我们不一定非要尝试靶向药物，例如酪氨酸激酶抑制剂。一线疗法。我们可以直接去检查站抑制剂。”

博士Tannir和Sharma预计，随着研究人员尝试各种组合和方案来确定针对特定患者人群的最佳治疗方法，检查点抑制将成为未来几年癌症研究的主要范例之一。

在这个基因组医学时代，预测哪些患者将对特定药物或药物组合或方式产生反应已变得可行。夏尔马博士说：“但是，鉴于免疫系统的复杂性，单一的预测性生物标记可能不会决定患者的反应。我们将考虑每位患者如何从免疫疗法中受益，而不是选择一个理想的免疫疗法候选人亚组。我们的目标是使用适当的药物或药物组合调节每个患者的免疫反应，以优化抗肿瘤作用。关键不是要排除患者，而是要使每个患者的免疫系统都按照应答者的免疫系统的功能发挥作用。”

目前正在进行的临床试验应为将来的治疗改进设定方向。夏尔马博士说：“这种联合疗法非常有前景，它们为改变剂量和时间表和协同作用提供了无尽的机会，可以在每位患者中引发强大的抗肿瘤免疫反应。”免疫疗法不同于其他疗法。这是一种范式转变，一种文化变革。我们开始发挥其真正的潜力。”

有关更多信息，请致电713-792-2830与Padmanee Sharma博士联系，或致电713-563-7265与Nizar Tannir博士联系。

OncoLog ，2014年8月，第59卷，第8期